förstå orsaken och patogenesen av schizofreni är fortfarande en av de stora utmaningarna inom psykiatrin. Framstegen har varit långsamma, men en av de få säkerheterna är att individuella skillnader i ansvar är övervägande genetiska.1 Denna information har dock inte varit användbar neurobiologiskt eftersom generna själva inte hade identifierats. Denna situation börjar förändras, vilket möjliggör en omprövning av befintliga hypoteser av patogenes.,
tills nyligen de två ledande hypoteserna gällde dopamin och neurodevelopment. Den klassiska dopaminhypotesen, som tillskrivs schizofreni till ett hyperdopaminergt tillstånd, uppstod av dopaminerga läkemedels förmåga att inducera en psykos och insikten att styrkan hos antipsykotiska läkemedel är proportionell mot deras förmåga att blockera dopaminreceptorer.,2 hypotesens förbättringar indikerar en mer komplex bild-ökad dopaminerg överföring i de basala ganglierna kan ligga till grund för akut psykos, 3 men ett prefrontalt kortikalt dopaminunderskott är förknippat med neurokognitiva försämringar.4 de dopaminerga förändringarna är förmodligen sekundära till förändrad kortikal glutamaterg överföring, 5 men övertygande bevis för en primär orsaksavvikelse i neurotransmission existerar inte.,
oavsett de grundläggande orsakerna till schizofreni visar kliniska, epidemiologiska och neuroimagingstudier tydligt att deras influenser utövas från tidigt i livet och långt före förändringarna i neurotransmission vid akut psykos.6,7 med tanke på robusta fynd att ett antal hjärnregioner reduceras i storlek, är frånvaron av några patologiska bevis för neurodegeneration också konsekvent, om än som standard, med en neurodevelopmental modell av schizofreni.,8
de positiva resultaten från neuropatologiska studier är inte avgörande, men nu finns rimliga bevis för förändringar i cytoarchitecture av flera hjärnområden, särskilt hippocampus, prefrontala cortex och dorsala thalamus där neuroner, dendriter, synapser och oligodendrocyter påverkas.8 tillsammans innebär resultaten en förändring i kortikala kretsar, vilket kan representera den anatomiska grunden för avvikande anslutning som har utlästs från neuropsykologiska och funktionella avbildningsstudier.,
dessa och andra hypoteser av schizofreni har varit frustrerande vaga, och även om de ger ledtrådar till proximala orsaker till symtom, specificerar de inte de orsaksmolekylära händelserna. Situationen förändras emellertid nu snabbt eftersom flera putativa mottaglighetsgener har upptäckts. Bevis för samband mellan DNA-polymorfism och schizofreni har rapporterats och, ännu viktigare, replikeras för några av dessa gener.,9,10 graden av överenskommelse mellan studier skiljer dessa resultat från många andra påståenden som gjorts på grundval av enstaka studier och gör det lämpligt att överväga hur de påverkar sjukdomsbiologin.
de gener som tydligast involverade all kod för proteiner som potentiellt har en inverkan, direkt eller indirekt, på funktionen av glutamat synapser.11 generna har dysbindin-1, neuregulin-1 (NRG1), d-aminosyra oxidas (DAO), dess aktivator DAOA (tidigare känd som G72), och regulator G protein signalering 4 (RGS4)., Dysbindin-1 kan till exempel påverka upptaget av glutamat i synaptiska vesiklar, NRG1 frigörs från glutamatterminaler och reglerar NMDA-glutamatreceptorer och DAO, som aktiveras av DAOA, oxiderar d-serin, en endogen modulator av NMDA-receptorer.10 dessa funktioner innebär att synapser, särskilt glutamaterga, kan vara platsen för primära abnormiteter vid schizofreni, med nedströmsstörning av neurala kretsar.,10
den synaptiska hypotesen om schizofreni hade redan lockat intresse och, med tanke på dessa genetiska ledtrådar, kommer sannolikt att bli ett stort forskningsfokus och en punkt av konvergens mellan genetiken för schizofreni och dess neurobiologi. Trots spännande senaste resultat måste vi vara försiktiga på ett område som är ökänt för för tidiga påståenden. Det genetiska beviset i sig är ofullständigt, särskilt för generna med de mest direkta synaptiska konsekvenserna (DAO, DAOA, RGS4)., De mer starkt stödda generna kodar dock, särskilt NRG1, proteiner med flera funktioner, vilket kan vara relevant för schizofreni utan att specifikt involvera synapsen.12 Även om viljan att anpassa data till en enhetlig patofysiologisk teori är attraktiv och parsimonious, kan den därför missledas. Schizofreni är inte en sjukdom där enkla idéer i allmänhet visar sig vara sanna, och vi bör inte sakta ner jakten på nya schizofreni gener., Samtidigt måste vi identifiera de specifika mekanismer genom vilka den nuvarande grödan av gener förändrar risken för schizofreni och de molekylära processer som kopplar dessa primära händelser till förändrad funktion—synaptisk eller på annat sätt. Vi kan sedan se fram emot nya behandlingar som överträffar effekten av befintlig medicinering, förbättra de försummade kognitiva och negativa symptomen och börja ändra själva sjukdomsprocessen.