forståelse af årsagen og patogenesen af Ski .ofreni er fortsat en af de store udfordringer i psykiatrien. Fremskridt har været langsomt, men en af de få sikkerhed er, at individuelle forskelle i ansvar overvejende er genetiske.1 denne information har imidlertid ikke været nyttig neurobiologisk, fordi generne i sig selv ikke var blevet identificeret. Denne situation begynder at ændre sig, hvilket tillader en revurdering af eksisterende hypoteser om patogenese.,
indtil for nylig vedrørte de to førende hypoteser dopamin og neuroudvikling. Den klassiske dopamin hypotesen, som tilskrives skizofreni til en hyperdopaminergic stat, rejste sig fra muligheden af dopaminerge stoffer til at fremkalde en psykose, og erkendelsen af, at styrken af antipsykotiske lægemidler i forhold til deres evne til at blokere dopamin-receptorer.,2 Justeringer af den hypotese, der angiver et mere komplekst billede—øget dopaminerge transmission i de basale ganglier kan ligge til grund for akut psykose,3 men en præfrontale kortikale dopamin underskud, der er forbundet med neurokognitive funktionsnedsættelse.4 de dopaminerge ændringer er sandsynligvis sekundære til ændret kortikal glutamatergisk transmission, 5 men overbevisende bevis for en primær årsagsabnormalitet i neurotransmission findes ikke.,
Hvad er de grundlæggende årsager til skizofreni, kliniske, epidemiologiske og neuroradiologiske undersøgelser viser klart, at deres indflydelse udøves fra tidligt i livet og godt, før de ændringer i neurotransmission ved påbegyndelsen af akut psykose.6,7 i betragtning af robuste fund om, at et antal hjerneområder er reduceret i størrelse, er fraværet af patologisk bevis for neurodegeneration også konsistent, omend som standard, med en neuroudviklingsmodel af Ski .ofreni.,8
De positive resultater fra neuropathological undersøgelser er ikke entydige, men nu rimelig dokumentation for ændringer i den cytoarchitecture af flere områder i hjernen, især hippocampus, den præfrontale cortex, og den dorsale thalamus, hvor neuroner, dendritter, synapser, og oligodendrocytes er påvirket.8 samlet set indebærer resultaterne en ændring i kortikale kredsløb, som kan repræsentere det anatomiske grundlag for afvigende forbindelse, der er udledt af neuropsykologiske og funktionelle billeddannelsesundersøgelser.,
disse og andre hypoteser om ski .ofreni har været frustrerende vage, og selvom de giver ledetråde til proksimale årsager til symptomer, specificerer de ikke de kausale molekylære begivenheder. Situationen ændrer sig imidlertid nu hurtigt, da flere formodede følsomhedsgener er blevet opdaget. Bevis for forbindelser mellem DNA-polymorfismer og Ski .ofreni er blevet rapporteret og, endnu vigtigere, replikeret for nogle af disse gener.,9,10 graden af enighed mellem undersøgelser adskiller disse fund fra adskillige andre påstande, der er fremsat på grundlag af enkeltundersøgelser, og gør det rettidigt at overveje, hvordan de påvirker sygdommens biologi.
generne involverede tydeligst al kode for proteiner, der potentielt har direkte eller indirekte indflydelse på funktionen af glutamatsynapser.11 De gener, der omfatter dysbindin-1, neuregulin-1 (NRG1), d-aminosyrer oxidase (DAO), dets aktivator DAOA (tidligere kendt som G72), og regulator af G-protein-signalering 4 (RGS4)., For eksempel, dysbindin-1 kan have indflydelse på udbredelsen af glutamat i synaptiske vesikler, NRG1 er frigivet fra glutamat terminaler og regulerer NMDA-glutamat-receptorer, og TAO, som er aktiveret ved DAOA, oxidises d-serin, et endogent modulator af NMDA-receptorer.10 Disse funktioner indebærer, at synapser, især glutamaterge dem, kan være det websted, for primære abnormiteter i skizofreni, med downstream-afbrydelse af neurale kredsløb.,10
den synaptiske hypotese om ski .ofreni havde allerede tiltrukket interesse, og i betragtning af disse genetiske ledetråde vil det sandsynligvis blive et vigtigt forskningsfokus og et konvergenspunkt mellem genetik af Ski .ofreni og dens neurobiologi. På trods af spændende nylige fund er vi nødt til at forblive forsigtige på et felt, der er berygtet for for tidlige påstande. Selve det genetiske bevis er ufuldstændigt, især for generne med de mest direkte synaptiske implikationer (DAO, DAOA, RGS4)., De stærkere understøttede gener, især nrg1, koder imidlertid proteiner med flere funktioner, som kan være relevante for ski .ofreni uden specifikt at involvere synapsen.12 selvom ønsket om at passe dataene ind i en samlet patofysiologisk teori er attraktiv og parsimonisk, kan det derfor være vildledt. Skizofreni er ikke en lidelse, hvor enkle ideer, der generelt viser sig at være sandt, og vi må ikke bremse jagten på nye skizofreni-gener., Samtidig er vi nødt til at identificere de specifikke mekanismer, hvormed den nuværende afgrøde af gener ændrer risikoen for ski .ofreni og de molekylære processer, der forbinder disse primære begivenheder med ændret funktion—synaptisk eller på anden måde. Vi kan derefter se frem til nye behandlinger, der overgår effektiviteten af eksisterende medicin, forbedrer de forsømte kognitive og negative symptomer og begynder at ændre selve sygdomsprocessen.