Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel som används vid diabetes, blodsocker sänkande läkemedel, exklusive insulins. ATC-kod: A10BK02.
verkningsmekanism
SGLT2-transportören, uttryckt i de proximala njurtubulerna, är ansvarig för majoriteten av reabsorptionen av filtrerad glukos från tubulär lumen., Patienter med diabetes har visat sig ha förhöjd reabsorption av njurglukos, vilket kan bidra till ihållande förhöjda blodglukoskoncentrationer. Canagliflozin är en oralt aktiv hämmare av SGLT2. Genom att hämma SGLT2 reducerar canagliflozin reabsorptionen av filtrerad glukos och sänker njurtröskeln för glukos (RTG), och ökar därigenom UGE, vilket sänker förhöjda plasmaglukoskoncentrationer genom denna insulinoberoende mekanism hos patienter med typ 2-diabetes., Den ökade UGE med SGLT2-inhiberingen översätts också till en osmotisk diurese, med den diuretiska effekten som leder till en minskning av systoliskt blodtryck; ökningen av UGE resulterar i en förlust av kalorier och därmed en minskning av kroppsvikt, vilket har visats i studier av patienter med typ 2-diabetes.
Canagliflozins effekt för att öka IgE: s direkta sänkning av plasmaglukos är oberoende av insulin., Förbättring av homeostasmodellbedömningen för betacellsfunktionen (HOMA beta-cell) och förbättrad betacellinsulinsekretionssvar på en blandad måltidsutmaning har observerats i kliniska studier med canagliflozin.
i fas 3-studier gav administrering före måltid av canagliflozin 300 mg en större minskning av postprandial glukosutflykt än vad som observerades med dosen 100 mg., Denna effekt vid 300 mg-dosen av canagliflozin kan delvis bero på lokal hämning av tarm SGLT1 (en viktig intestinal glukostransportör) relaterad till övergående höga koncentrationer av canagliflozin i tarmlumen före läkemedelsabsorption (canagliflozin är en lågpotential hämmare av SGLT1-transportören). Studier har inte visat någon glukosmalabsorption med canagliflozin.,
Canagliflozin ökar natriumtillförseln till den distala tubulen genom att blockera SGLT2-beroende glukos och natriumreabsorption och därigenom öka tubuloglomerulär återkoppling, vilket är förknippat med en minskning av intraglomerulärt tryck och en minskning av hyperfiltrering i prekliniska modeller av diabetes och kliniska studier.
farmakodynamiska effekter
Efter engångsdoser och multipla orala doser av canagliflozin till patienter med typ 2-diabetes observerades dosberoende minskningar av RTG och ökningar av UGE., Från ett startvärde av RTG på cirka 13 mmol/l sågs maximal suppression av 24-timmarsmedelvärdet RTG med den dagliga dosen 300 mg till cirka 4 mmol/l till 5 mmol/l hos patienter med typ 2-diabetes i fas 1-studier, vilket tyder på en låg risk för behandlingsinducerad hypoglykemi. De minskningar i RTG lett till ökad UGE hos patienter med typ 2-diabetes behandlas med antingen 100 mg eller 300 mg canagliflozin som sträcker sig från 77 g/dag till 119 g/dag i hela fas 1-studier; en UGE som observerats leder till en förlust av 308 kcal/dag till 476 kcal/dag., Minskningarna av RTG och ökningarna av UGE kvarstod under en 26-veckors dosperiod hos patienter med typ 2-diabetes. Måttliga ökningar (vanligen < 400 mL till 500 mL) i den dagliga urinvolymen sågs som försvagades under flera dagars dosering. Utsöndringen av urinsyra i urinen ökade transient genom canagliflozin (ökade med 19% jämfört med utgångsvärdet på dag 1 och därefter till 6% på dag 2 och 1% på dag 13). Detta åtföljdes av en varaktig minskning av urinsyrakoncentrationen i serum med cirka 20%.,
i en singeldosstudie på patienter med typ 2-diabetes fördröjde behandling med 300 mg före en blandad måltid absorptionen av glukos i tarmen och reducerade postprandial glukos genom både en njur-och en icke-renal mekanism.
klinisk effekt och säkerhet
förbättring av glykemisk kontroll och minskning av kardiovaskulär och renal morbiditet och mortalitet är integrerade delar av behandlingen av typ 2-diabetes.,
glykemisk effekt och säkerhet
totalt 10 501 patienter med typ 2-diabetes deltog i tio dubbelblinda, kontrollerade kliniska effekt-och säkerhetsstudier för att utvärdera effekterna av Invokana på glykemisk kontroll. Rasfördelningen var 72% Vit, 16% Asiatisk, 5% svart och 8% andra grupper. 17% av patienterna var spansktalande. 58% av patienterna var manliga. Patienterna hade en total medelålder på 59, 5 år (intervall 21 år till 96 år), med 3 135 patienter ≥ 65 år och 513 patienter ≥ 75 år. 58% av patienterna hade ett body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2., I det kliniska utvecklingsprogrammet utvärderades 1 085 patienter med eGFR-baseline 30 mL/min/1, 73 m2 till < 60 mL/min/1, 73 m2.
placebokontrollerade studier
Canagliflozin studerades som monoterapi, dubbel behandling med metformin, dubbel behandling med en sulfonureid, trippelbehandling med metformin och en sulfonureid, trippelbehandling med metformin och pioglitazon och som tilläggsbehandling med insulin (tabell 4). I allmänhet producerade canagliflozin kliniskt och statistiskt signifikant (p < 0.,001) resultat jämfört med placebo i glykemisk kontroll, inklusive HbA1c, andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7%, förändring från baseline fasteglukos (FPG) och 2-timmars postprandial glukos (PPG). Dessutom observerades sänkningar av kroppsvikt och systoliskt blodtryck jämfört med placebo.,
dessutom studerades canagliflozin som trippelbehandling med metformin och sitagliptin och doserades med en titreringsregim, med en startdos på 100 mg och titrerades till 300 mg så tidigt som Vecka 6 hos patienter som behövde ytterligare glykemisk kontroll och som hade lämplig eGFR och tolererade canagliflozin 100 mg (tabell 4). Canagliflozin doserat med en titreringsregim producerad kliniskt och statistiskt signifikant (p < 0.,001) resultat i förhållande till placebo i glykemisk kontroll, inklusive HbA1c och förändring från baseline fasteglukos (FPG) och en statistiskt signifikant (p < 0, 01) förbättring av andelen patienter som uppnådde HbA1c < 7%. Dessutom observerades sänkningar av kroppsvikt och systoliskt blodtryck jämfört med placebo.,
utöver ovanstående studier var de glykemiska effektresultat som observerades i en substudie med dubbla behandlingar på 18 veckor med en sulfonureid och en 26-veckors trippelterapi med metformin och pioglitazon i allmänhet jämförbara med dem som observerades i andra studier.
aktiva kontrollerade studier
Canagliflozin jämfördes med glimepirid som dubbelbehandling med metformin och jämfördes med sitagliptin som trippelbehandling med metformin och en sulfonureid (tabell 5)., Canagliflozin 100 mg som dubbelbehandling med metformin gav liknande minskningar av HbA1c från baseline och 300 mg producerade superior (p < 0, 05) minskningar av HbA1c jämfört med glimepirid, vilket påvisade icke-underlägsenhet. En lägre andel patienter behandlade med canagliflozin 100 mg (5, 6%) och canagliflozin 300 mg (4, 9%) upplevde minst en episod/händelse av hypoglykemi under 52 veckors behandling jämfört med den grupp som behandlades med glimepirid (34, 2%)., I en studie där canagliflozin 300 mg jämfördes med Sitagliptin 100 mg i trippelbehandling med metformin och en sulfonureid, visade canagliflozin icke-sämre (p < 0, 05) och överlägsen (p < 0, 05) minskning av HbA1c jämfört med sitagliptin. Förekomsten av hypoglykemiska episoder/händelser med canagliflozin 300 mg och Sitagliptin 100 mg var 40, 7% respektive 43, 2%. Signifikanta förbättringar i kroppsvikt och sänkt systoliskt blodtryck jämfört med både glimepirid och sitagliptin observerades också.,
Canagliflozin som initial kombinationsbehandling med metformin
Canagliflozin utvärderades i kombination med metformin som initial kombinationsbehandling hos patienter med brist på diet och motion av typ 2-diabetes. Canagliflozin 100 mg och canagliflozin 300 mg i kombination med metformin XR resulterade i en statistiskt signifikant större förbättring av HbA1c jämfört med deras respektive canagliflozindoser (100 mg och 300 mg) ensamt eller metformin XR ensamt (tabell 6).,
speciella populationer
i tre studier utförda i speciella populationer (äldre patienter, patienter med eGFR på 30 mL/min/1, 73 m2 till< 50 mL/min / 1, 73 m2 och patienter med eller med hög risk för hjärt-kärlsjukdom) tillsattes canagliflozin till patienternas nuvarande stabila diabetesbehandlingar (diet, monoterapi eller kombinationsbehandling).,
äldre
totalt 714 patienter ≥ 55 år till ≤ 80 år (227 patienter 65 år till < 75 år och 46 patienter 75 år till ≤ 80 år) med otillräcklig glykemisk kontroll av pågående diabetesbehandling (glukossänkande Läkemedel och/eller diet och motion) deltog i en dubbelblind, placebokontrollerad studie över 26 veckor. Statistiskt signifikanta (p < 0, 001) förändringar från HbA1c vid baseline jämfört med placebo på-0, 57% och -0.,70% observerades för 100 mg respektive 300 mg (se Avsnitt 4.2 och 4. 8).
patienter med eGFR 45 mL/min/1, 73 m2 till< 60 mL/min/1, 73 m2
i en poolad analys av patienter (N = 721) med en baslinje eGFR 45 mL/min/1, 73 m2 till< 60 mL/min/1, 73 m2, gav canagliflozin kliniskt meningsfull minskning av HbA1c jämfört med placebo, med-0, 47% för Canagliflozin 100 mg och-0, 52% för Canagliflozin 300 mg. Patienter med en baseline eGFR 45 mL/min/1, 73 m2 till < 60 mL/min / 1.,73 m2 som behandlades med canagliflozin 100 mg och 300 mg uppvisade genomsnittliga förbättringar i procentuell förändring i kroppsvikt jämfört med placebo på -1, 8% respektive -2, 0%.
majoriteten av patienterna med eGFR 45 mL/min/1, 73 m2 vid baseline till < 60 mL/min/1, 73 m2 hade insulin och/eller en sulfonureid (85% )., I överensstämmelse med den förväntade ökningen av hypoglykemi när ett läkemedel som inte är associerat med hypoglykemi tillsätts insulin och/eller sulfonureid sågs en ökning av hypoglykemiska episoder/händelser när canagliflozin tillsattes till insulin och/eller en sulfonureid (se Avsnitt 4.8).
plasmaglukos vid fasta
i fyra placebokontrollerade studier resulterade behandling med canagliflozin som monoterapi eller tilläggsbehandling med ett eller två orala glukossänkande läkemedel i genomsnittliga förändringar från baslinjen jämfört med placebo i FPG på-1, 2 mmol / l till -1.,9 mmol/L för canagliflozin 100 mg och -1,9 mmol/l till -2,4 mmol / L för canagliflozin 300 mg. Dessa minskningar kvarstod under behandlingsperioden och nära maximal efter den första behandlingsdagen.
postprandial glukos
med användning av en blandad måltid utmaning, canagliflozin som monoterapi eller tilläggsbehandling med ett eller två orala glukossänkande läkemedel reducerade postprandial glukos (PPG) från baslinjen jämfört med placebo med -1, 5 mmol/l till -2, 7 mmol/L för canagliflozin 100 mg och -2, 1 mmol / l till -3.,5 mmol / L för 300 mg, respektive, på grund av minskningar i glukoskoncentrationen före måltid och minskad postprandial glukosutflykter.
kroppsvikt
Canagliflozin 100 mg och 300 mg som monoterapi och som dubbel-eller trippeltilläggsbehandling resulterade i statistiskt signifikanta minskningar av kroppsvikten vid 26 veckor jämfört med placebo., I två 52-veckors aktivt kontrollerade studier som jämförde canagliflozin med glimepirid och sitagliptin, kvarstod och statistiskt signifikanta genomsnittliga minskningar i kroppsvikten för canagliflozin som tilläggsbehandling med metformin var-4, 2% respektive-4, 7% för canagliflozin 100 mg respektive 300 mg jämfört med kombinationen glimepirid och metformin (1, 0%) och-2, 5% för canagliflozin 300 mg i kombination med metformin och en sulfonureid jämfört med sitagliptin i kombination med metformin och en sulfonureid (0, 3%).,
en delmängd av patienter (N = 208) från den aktivt kontrollerade dubbelterapistudien med metformin som genomgick Dubbelenergiröntgen densitometri (DXA) och datortomografi (CT) i buken för utvärdering av kroppssammansättning visade att ungefär två tredjedelar av viktminskningen med canagliflozin berodde på förlust av fettmassa med liknande mängder visceralt och abdominalt subkutant fett förlorades. Tvåhundra Elva (211) patienter från den kliniska studien på äldre patienter deltog i en kroppssammansättning substudy med hjälp av DXA kroppssammansättning analys., Detta visade att ungefär två tredjedelar av viktminskningen i samband med canagliflozin berodde på förlust av fettmassa i förhållande till placebo. Det fanns inga meningsfulla förändringar i bentätheten i trabekulära och kortikala regioner.
blodtryck
i placebokontrollerade studier resulterade behandling med canagliflozin 100 mg och 300 mg i genomsnittliga sänkningar av systoliskt blodtryck på -3, 9 mmHg respektive -5, 3 mmHg jämfört med placebo (-0, 1 mmHg) och en mindre effekt på diastoliskt blodtryck med genomsnittliga förändringar för canagliflozin 100 mg och 300 mg av -2, 1 mmHg och -2.,5 mmHg jämfört med placebo (- 0, 3 mmHg). Det fanns ingen märkbar förändring i hjärtfrekvensen.
patienter med baseline HbA1c > 10% till ≤ 12%
ett substrat för patienter med baseline HbA1c > 10% till ≤ 12% med canagliflozin som monoterapi resulterade i minskningar från baseline för HbA1c (ej placebojusterade) på -2, 1,3% respektive -2, 56% för canagliflozin 100 mg respektive 300 mg.,
kardiovaskulära resultat i CANVAS programmet
effekten av canagliflozin på kardiovaskulära händelser hos vuxna med typ 2-diabetes som hade etablerat kardiovaskulär (CV) sjukdom eller var i riskzonen för CVD (två eller flera CV riskfaktorer), utvärderades i CANVAS-programmet (integrerad analys av duken och CANVAS-R-studien). Dessa studier var multicenter, multi-national, randomiserad, dubbelblind, parallell grupp, med liknande inklusions-och uteslutningskriterier och patientpopulationer., I CANVAS-programmet jämfördes risken för att uppleva en större kardiovaskulär händelse (MACE) definierad som sammansatt av kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt och icke-fatal stroke, mellan canagliflozin och placebo på bakgrund av standardbehandling av vård för diabetes och aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom.
i CANVAS tilldelades försökspersoner slumpmässigt 1:1:1 till canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg eller matchande placebo., I CANVAS-R tilldelades försökspersoner slumpmässigt 1: 1 till canagliflozin 100 mg eller matchande placebo, och titrering till 300 mg var tillåten (baserat på tolerans och glykemiska behov) efter vecka 13. Samtidig antidiabetisk och aterosklerotisk behandling kan justeras enligt standardvården för dessa sjukdomar.
totalt 10 134 patienter behandlades (4 327 i CANVAS och 5 807 i CANVAS-r; totalt 4 344 slumpmässigt tilldelade placebo och 5 790 till canagliflozin) under en genomsnittlig exponeringstid på 149 veckor (223 veckor i CANVAS och 94 veckor i CANVAS-R). Viktigt status erhölls för 99.,6% av patienterna i studierna. Medelåldern var 63 år och 64% var män. Sextiosex procent av patienterna hade en historia av etablerad kardiovaskulär sjukdom, med 56% som hade en historia av kranskärlssjukdom, 19% med cerebrovaskulär sjukdom och 21% med perifer kärlsjukdom; 14% hade en historia av hjärtsvikt.
medelvärdet för HbA1c vid baseline var 8, 2% och den genomsnittliga diabeteslängden var 13, 5 år.
njurfunktionen vid Baseline var normal eller milt nedsatt hos 80% av patienterna och måttligt nedsatt hos 20% av patienterna (medelvärde för eGFR 77 mL/min/1, 73 m2)., Vid baseline behandlades patienterna med ett eller flera antidiabetiska läkemedel inklusive metformin (77%), insulin (50%) och sulfonylurea (43%).
den primära slutpunkten i CANVAS-programmet var tiden till den första förekomsten av en muskotblomma. Sekundära endpoints inom en sekventiell villkorlig hypotesprövning var allorsakdödlighet och kardiovaskulär mortalitet.
patienter i de poolade canagliflozingruppen (poolad analys av canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg och canagliflozin upptitrerade från 100 mg till 300 mg) hade en lägre frekvens av muskotblomma jämfört med placebo: 2,69 mot 3.,15 patienter per 100 patientår (HR i den poolade analysen: 0, 86; 95% CI (0, 75; 0, 97).
baserat på Kaplan-Meier-diagrammet för den första förekomsten av MACE, som visas nedan, observerades minskningen av MACE i canagliflozin-gruppen så tidigt som vecka 26 och bibehölls under resten av studien (se Figur 1).
Figur 1: tid till första förekomst av MACE
det fanns 2 011 patienter med eGFR 30 till < 60 mL/min/1, 73 m2. MACE-resultaten i denna undergrupp överensstämde med de övergripande resultaten.,
varje MACE-komponent bidrog positivt till den totala kompositen, vilket visas i Figur 2. Resultaten för doserna 100 mg och 300 mg canagliflozin överensstämde med resultaten för de kombinerade dosgrupperna.
Figur 2: behandlingseffekt för primärkomposit och dess komponenter
1 p-värde för överlägsenhet (2-sidig) = 0,0158.
allorsaksdödlighet i CANVAS-programmet
i den kombinerade canagliflozin-gruppen var HR för allorsaksdödlighet jämfört med placebo 0, 87; 95% CI (0, 74, 1, 01).,
hjärtsvikt som kräver sjukhusvistelse i duken programmet
Canagliflozin minskade risken för hjärtsvikt kräver sjukhusvistelse jämfört med placebo (HR: 0,67; 95% CI (0,52, 0,87)).
Njur-slutpunkter i CANVAS-Program
Renal resultat i den TROVÄRDIGHET studie
effekten av canagliflozin 100 mg på njur-händelser hos vuxna med typ 2-diabetes och diabetisk njursjukdom (DKD) med beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) 30 till < 90 mL/min/1.,73 m2 och albuminuria ( 300 till 5000 mg/g kreatinin), utvärderades i Canagliflozin och Renal Händelser i Diabetes med Etablerade Nefropati Klinisk Utvärdering Rättegång (TROVÄRDIGHET). Detta var en multicenterstudie med flera nationella, randomiserade, dubbelblinda, händelsestyrda, placebokontrollerade parallella grupper., I CREDENCE-studien jämfördes risken för att uppleva DKD definierad som sammansatt av njursjukdom i slutstadiet, fördubbling av serumkreatinin och njur-eller kardiovaskulär död mellan canagliflozin 100 mg och placebo på en bakgrund av standardbehandling för vård för DKD, inklusive angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEi) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB). Canagliflozin 300 mg undersöktes inte i denna studie.,
i CREDENCE tilldelades försökspersoner slumpmässigt 1:1 till canagliflozin 100 mg eller placebo, stratifierat genom screening eGFR 30 till<45, 45 till<60, 60 till<90 mL/min / 1.73 m2. Behandling med canagliflozin 100 mg fortsatte hos patienter fram till påbörjad dialys eller vid njurtransplantation.totalt 4 397 försökspersoner behandlades och exponerades i medeltal 115 veckor. Medelåldern var 63 år och 66% var män.
medelvärdet för HbA1c vid studiens början var 8.,3% och medianvärdet för urinalbumin/kreatinin vid baseline var 927 mg / g. de vanligaste antihyperglykemiska läkemedlen (AHA) som användes vid baseline var insulin (65, 5%), biguanider (57, 8%) och sulfonureider (28, 8%). Nästan alla försökspersoner (99, 9%) randomiserades till ACEi eller ARB. Cirka 92% av patienterna behandlades med kardiovaskulär terapi (ej ACEi/arb) vid baseline, där cirka 60% tog ett antitrombotiskt medel (inklusive acetylsalicylsyra) och 69% med statiner.
medelvärdet för eGFR vid baslinjen var 56, 2 mL/min / 1.,73 m2 och cirka 60% av befolkningen hade en eGFR vid baslinjen på< 60 mL/min/1, 73 m2. Andelen patienter med tidigare hjärt-kärlsjukdom var 50, 4%; 14, 8% hade tidigare hjärtsvikt.
den primära sammansatta endpointen i CREDENCE-studien var tiden till den första förekomsten av ESKD (definierad som en eGFR < 15 mL/min / 1, 73 m2, initiering av kronisk dialys eller njurtransplantation), fördubbling av serumkreatinin och njur-eller kardiovaskulär död.,
Canagliflozin 100 mg minskade signifikant risken för första förekomst av ESKD: s primära sammansatta endpoint, fördubbling av serumkreatinin och njur-eller CV-död (se Figur 4). Behandlingseffekten var konsekvent mellan undergrupper, inklusive alla tre eGFR-strata och individer med eller utan anamnes på CV-sjukdom.
baserat på Kaplan-Meier-diagrammet för tiden till den första förekomsten av den primära sammansatta endpointen som visas nedan, var behandlingseffekten uppenbar från och med Vecka 52 Med canagliflozin 100 mg och bibehölls genom slutet av studien (se Figur 3).,
Canagliflozin 100 mg minskade signifikant risken för kardiovaskulära sekundära endpoints, vilket visas i Figur 4.
Figur 3: CREDENCE: tid till första förekomst av den primära sammansatta endpointen
* 95% RCI (upprepad konfidensintervall) för den primära endpointen med familjevis typ i-felfrekvens som kontrolleras med en tvåsidig signifikansnivå på 0,05.,
Figur 4: behandlingseffekt för primär sammansatt endpoint och dess komponenter och sekundära endpoints
som visas i Figur 5 visade eGFR hos placebobehandlade patienter en progressiv linjär nedgång över tiden; däremot visade canagliflozingruppen en akut minskning vid vecka 3, följt av en försvagad nedgång över tiden; efter vecka 52 var ls-medelminskningen i eGFR mindre i canagliflozingruppen än i gruppen.placebogruppen och behandlingseffekten bibehölls genom slutet av behandlingen.,
Figur 5: LS genomsnittlig förändring från baseline i eGFR över tid (on-treatment analysis set)
i CREDENCE var incidensen för njurrelaterade biverkningar lägre i canagliflozin 100 mg-gruppen jämfört med placebogruppen (5, 71 och 7, 91 per 100 patientår i canagliflozin 100 mg respektive placebo).
pediatrisk population
Europeiska läkemedelsmyndigheten har uppskjutit skyldigheten att lämna in resultaten av studier med canagliflozin i en eller flera delmängder av den pediatriska populationen vid typ 2-diabetes (se Avsnitt 4.,2 för information om pediatrisk användning).