William Clark föddes den 1 augusti 1770 i Virginia och var den nionde av 10 barn. Hans äldre bror, George Rogers Clark, var en välkänd Revolutionära Kriget milisen befälhavare. Efter kriget, när William Clark var fjorton år gammal, flyttade hans familj till Kentucky och bosatte sig nära Louisville.
år 1789 gick Clark med i Kentucky-milisen. Han gick senare med i den amerikanska armén och blev slutligen en officer., År 1795 träffade han och blev vän med Meriwether Lewis, och ett år senare lämnade han armén för att hantera sin familjs plantage.
Clark kontaktades av Meriwether Lewis 1803 för att hjälpa till att leda expeditionen västerut. Clark, Med Lewis, förberedd för resan genom att studera astronomi och karttillverkning. Dessutom fick Clark i uppdrag att montera och träna en grupp män som skulle bli Upptäcktskåren. Kåren inkluderade en slavad person som heter York, som Clark ägde. Han, tillsammans med Meriwether Lewis, ledde Corps of Discovery till Stilla Havet mellan 1804 och 1806.,
Vid deras återkomst utsåg president Thomas Jefferson Clark till den huvudsakliga Indiska agenten till Louisiana Territory, och år 1813 blev Clark guvernör i Missouri Territory. År 1820 förlorade han valet till guvernör i New State of Missouri, och blev senare intendent för indiska angelägenheter i St. Louis 1822. Han höll denna post tills strax före sin död 1838.