familjär förekomst och genetiska ursprung av vänster ventrikulär Noncompaction
precis som andra primära kardiomyopatier (hypertrofisk, dilaterad, restriktiv och arytmogen höger ventrikulär dysplasi), vänster ventrikulär noncompaction är ofta en familjär sjukdom.5,6,8,13 i själva verket kan berörda familjemedlemmar identifieras i >50% av fallen., Sjukdomens familjär natur går ofta obemärkt om inte en systematisk studie av familjemedlemmar utförs. Liksom i andra kardiomyopatier innefattar indexfall de allvarligaste formerna av sjukdomen. De initiala beskrivningarna av isolerad vänster ventrikulär icke-kompaktering innefattar fall av denna typ, med svår systolisk dysfunktion och avancerat hjärtsvikt, en hög grad av komplikationer och dålig prognos., När en systematisk studie av familjemedlemmar utförs, identifieras individer i de tidiga faserna av sjukdomen och/eller med mildare eller asymptomatiska former och med bättre prognos (åtminstone på medellång sikt).5,6 igen kan vi upprätta en analogi med vad vi har lärt oss i andra kardiomyopatier. Hypertrofisk kardiomyopati ansågs ursprungligen vara en sällsynt enhet med hög förekomst av plötslig död, men när det var bättre känt visade det sig vara en relativt frekvent sjukdom, med en gynnsam prognos i de flesta fall.,5,6
erkännande av vänster ventrikulär icke-kompaktering som en ytterst familjär sjukdom har lett till sökandet efter genetiska orsaker. Under en kort period har vi kunnat visa att, liksom andra primära kardiomyopatier, vänster ventrikulär noncompaction är genetiskt heterogen också. Orsaken till sjukdomen har identifierats som mutationer i gener associerade med mitokondriell funktion, som G4.,5, som kodar för proteinet tafazzin, gener relaterade med cytoskelettet, som de i alfa-dystrobrevin eller dystrofin, gener som kodar för proteiner av Z-line av sarcomere, som LDB3, som koder protein Cypher/ZASP, gener av den inre nukleära membranet proteiner (LMNA, som kodar lamin A/C) och även gener som kodar sarcomeric proteiner som hjärt-alfa-aktin och beta-myosin heavy chain.5,6,8,9,13-17 denna genetiska heterogenitet förklarar variationen i ärftliga mönster, morfologi och förändringar i samband med vänster ventrikulär icke-kompaktering. G4.,5 genen finns i X-kromosomen, vilket förklarar varför sjukdomen är ärftlig och könsbunden i dessa fall. Mutationer i denna gen har associerats med olika fenotyper, som Barth-syndromet (återkommande neonatal-debut neutropeni, retarderad tillväxt, dilaterad kardiomyopati eller icke-kompaktering i vänster ventrikel) och isolerad dilaterad kardiomyopati. Mutationer i dystrofingenen (även kopplad till X-kromosomen) orsakar muskeldystrofier (Duchenne och Becker) och kan producera dilaterad kardiomyopati med subklinisk skelettmyopati, som mutationerna i dystrobrevin., Mutationer i Cypher / ZASP och lamin A/C presenterar autosomala dominerande ärftliga mönster. Mutationer i dessa gener har varit relaterade till utvecklingen av familjär dilaterad kardiomyopati och, i fallet med lamin A / C, med utvecklingen av ledningsstörningar, skelettmyopatier och andra fenotyper. Cardiac aktin och beta-myosin tunga kedja gener har associerats med utvecklingen av hypertrofisk kardiomyopati och dilaterad kardiomyopati, med ett autosomalt dominant arv., Så det är inte konstigt att hitta individer och familjer med överlappande fenotyper av hypertrofisk och/eller dilaterad vänster ventrikulär icke-kompaktering.5,6,8,9,13-17
Stöllberger et al indikerar att vänster ventrikulär icke-kompaktering associerar med en hög frekvens av neuromuskulära störningar som de rapporterar närvarande i upp till 80% av fallen. Varken vi eller andra författare har funnit en så hög frekvens av associerade neuromuskulära förändringar men denna möjlighet bör tydligt beaktas., Åldern och ursprunget till de patienter som studerats i varje serie förutsätter förmodligen frekvensen och typen av associerade störningar. Systematisk prestanda ekokardiogram hos patienter med neuromuskulära störningar i centrum som har tillgång till neurologer som professor Finsterer, intresserad av kardiologisk utvärdering av dessa patienter, kommer att leda till identifiering av en större andel av individer med icke-kompaktering av vänster kammare och neuromuskulära förändringar., Patienter som dessa kommer att visas mindre ofta i ekokardiografi laboratorier av centra där dessa sjukdomar bär mindre vikt men kan hänvisas till hjärttransplantation eller hypertrofisk kardiomyopati, som är vårt fall. Utan tvekan utgör neuromuskulära störningar ofta en del av den kliniska presentationen av icke-kompakterade kardiomyopatier som är sekundära till mutationer i gener som G4. 5, dystrofin eller lamin A/C, som är relaterade till denna typ av störning, medan de kommer att vara sällsynta när icke-kompakteringen kan vara sekundär mot mutationer i andra gener som hjärtaktins.,
vi vet inte om alla former av icke-kompaktering i vänster ventrikel orsakas genetiskt, men det är högst sannolikt att så är fallet. Även i uppenbarligen förvärvade former kan noncompaction fenotypen utvecklas som svar på vissa stimuli endast hos genetiskt predisponerade individer eller patienter med en specifik myokardstruktur. Det kan inte vara någon tvekan om att sjukdomen för närvarande hos många patienter är sekundär mot den genetiska förändringen. I dessa situationer underlättar identifieringen av orsaken till sjukdomen nya diagnostiska kriterier: förekomsten av orsaksmutationen., I dessa fall används den genetiska diagnosen omedelbart som standard för att validera kliniska diagnoskriterier för sjukdomen. För att göra detta måste förhållandet mellan mutationens närvaro och sjukdomen ha fastställts tydligt. Dessutom måste vi komma ihåg att närvaron av en mutation ofta inte är den enda faktorn som bestämmer utvecklingen av sjukdomen och friska bärare kan existera.17 dessa begränsningar bör beaktas, men användbarheten av den genetiska diagnosen för att validera godtyckligt fastställda diagnostiska kriterier är otvivelaktigt., Till exempel, i vår grupp, från den genetiska diagnosen av ett indexfall med vänster ventrikulär icke-kompaktering kunde vi identifiera det variabla morfologiska uttrycket av sjukdomen hos många bärare av samma mutation (e101k i hjärtaktingenen) från olika familjer. Vissa uppfyllde de strikta kriterierna för vänster ventrikulär icke-kompaktering; i andra, även om ventrikulär morfologi var likartad, var graden av trabekulation mindre och diagnosen var ofullständig. Andra bärare presenterade distal hypertrofi och det var omöjligt att identifiera invaginationer och trabeculae tydligt., Följaktligen hade dessa patienter diagnostiserats med hypertrofisk kardiomyopati. I vissa fall var hypertrabekulation och mild hypertrofi med restriktiv fenotyp närvarande. Flera bärare, i olika familjer, presenterade septalfel (i grunden av interatrial septum).6 dessa familjer drabbades inte av 4 eller 5 olika sjukdomar utan en enda sjukdom med en identifierbar orsak och manifestationer som är typiska men inte alltid närvarande i alla bärare. Kliniska och morfologiska uttryck varierar i alla genetiska och förvärvade sjukdomar., Enligt vår mening är det ganska artificiellt och godtyckligt att säga att en individ inte har vänster ventrikulär icke-kompaktering (eller vad vi kanske vill kalla en viss förekomst av sjukdomen) eftersom förhållandet mellan de icke-kompakterade och komprimerade zonerna i slutet systole är 1,7 och inte >2. Familiala studier hos individer med vänster ventrikulär noncompaction visar att etablerade diagnostiska kriterier har begränsad känslighet och att överlappning uppstår mellan fenotyper identifierade med olika namn., Denna överlappning, den genetiska heterogeniteten hos vänster ventrikulär icke-kompaktering och variationen hos ärftliga mönster och associerade fenotyper stöder uppfattningen att icke-kompaktering i vänster ventrikel inte bör betraktas som en enda sjukdom utan en morfologisk manifestation som uppträder i olika sjukdomar med olika kliniska, prognostiska och optimala behandlingsetiologier.
Modern medicin avancerar genom korrekt identifiering av sjukdomar, kunskap om deras naturhistoria och upptäckten av deras orsaker och patofysiologiska mekanismer., Baserat på denna kunskap kan vi fastställa de mest adekvata strategierna för att förebygga och behandla varje sjukdom. Ursprungligen diagnostiserades och behandlades symtom, senare kom syndrom, och idag bör läkarens mål vara att diagnostisera, förebygga och behandla den enskilda patientens specifika sjukdom. Ett tydligt exempel på denna process förekommer i kardiomyopatier. På 50 år har vi flyttat från att diagnostisera och behandla dessa sjukdomar enligt symtomen till att göra det som en funktion av genen eller orsaksmutationerna., Denna process har inträffat eller förekommer i hypertrofisk, dilaterad och restriktiv kardiomyopati och arytmogen högerkammardysplasi. Och vi måste gå igenom samma process för denna nyligen definierade enhet, kallad vänster ventrikulär noncompaction, spongiform kardiomyopati eller vänster ventrikulär hypertrabeculation.
se artikeln på sidorna 130-6