varningar
ingår som en del av avsnittet försiktighetsåtgärder.
försiktighetsåtgärder
hematologisk toxicitet/benmärgssuppression
RETROVIR bör användas med försiktighet till patienter som har benmärgskompromiss som bevisas av granulocytantal mindre än 1 000 celler per mm3 eller hemoglobin mindre än 9, 5 g per dL. Hematologiska toxiciteter verkar vara relaterade till förbehandling benmärgsreserv och till DOS och behandlingstid., Hos patienter med framskriden symtomatisk HIV-1-sjukdom var anemi och neutropeni de mest signifikanta biverkningar som observerades. Hos patienter som upplever hematologisk toxicitet kan en minskning av hemoglobin inträffa så tidigt som 2 till 4 veckor, och neutropeni uppträder vanligtvis efter 6 till 8 veckor. Det har förekommit rapporter om pancytopeni i samband med användning av RETROVIR, vilket var reversibelt i de flesta fall efter avbrytande av läkemedlet., Signifikant anemi, som i många fall kräver dosjustering, utsättande av RETROVIR och/eller blodtransfusioner, har dock förekommit under behandling med RETROVIR ensamt eller i kombination med andra antiretrovirala läkemedel.
frekvent blodstatus rekommenderas starkt för att upptäcka allvarlig anemi eller neutropeni hos patienter med dålig benmärgsreserv, särskilt hos patienter med framskriden HIV-1-sjukdom som behandlas med RETROVIR. För HIV-1-infekterade individer och patienter med asymtomatisk eller tidig HIV-1-sjukdom rekommenderas periodiska blodvärden., Om anemi eller neutropeni utvecklas kan dosavbrott behövas .
allergisk reaktion mot Latex
injektionsflaskans proppar för RETROVIR-injektion innehåller torrt naturgummi (latexderivat) som kan orsaka allergiska reaktioner hos latexkänsliga individer.
myopati
myopati och myosit med patologiska förändringar, liknande de som produceras av HIV-1-sjukdomen, har associerats med långvarig användning av RETROVIR.,
laktacidos och svår hepatomegali med steatos
laktacidos och svår hepatomegali med steatos, inklusive dödsfall, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger, inklusive zidovudin. En majoritet av dessa fall har förekommit hos kvinnor. Kvinnligt kön och fetma kan vara riskfaktorer för utveckling av laktacidos och svår hepatomegali med steatos hos patienter som behandlas med antiretrovirala nukleosidanaloger., Behandling med RETROVIR ska avbrytas hos alla patienter som utvecklar kliniska eller laboratoriefynd som tyder på laktacidos eller uttalad hepatotoxicitet, vilket kan inkludera hepatomegali och steatos även i frånvaro av markerade transaminashöjningar.
användning med Interferon – och Ribavirinbaserade regimer hos patienter med samtidig HCV-1/HCV
in vitro-studier har visat att ribavirin kan minska fosforyleringen av pyrimidinnukleosidanaloger såsom zidovudin. Även om inga tecken på farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion (t. ex., patienter med samtidig HIV-1/HCV-virologisk suppression) sågs när ribavirin administrerades samtidigt med zidovudin hos HIV-1/HCV-infekterade patienter , exacerbation av anemi på grund av ribavirin har rapporterats när zidovudin ingår i HIV-regimen. Samtidig administrering av ribavirin och zidovudin rekommenderas inte. Man bör överväga att ersätta zidovudin vid etablerad kombinationsbehandling med HIV-1 / HCV, särskilt hos patienter med en känd historia av zidovudininducerad anemi.,
Leverdekompensation (några med dödlig utgång) har inträffat hos patienter med samtidig HIV-1 / HCV-infektion och som får antiretroviral kombinationsbehandling för HIV-1 och interferon alfa med eller utan ribavirin. Patienter som får interferon alfa med eller utan ribavirin och RETROVIR bör övervakas noggrant med avseende på behandlingsassocierad toxicitet, särskilt leverdekompensation, neutropeni och anemi.
avbrytande av behandling med RETROVIR bör betraktas som medicinskt lämpligt., Dosreduktion eller utsättning av interferon alfa, ribavirin eller båda bör också övervägas om försämring av klinisk toxicitet observeras, inklusive leverdekompensation (t.ex. Child-Pugh högre än 6). Se den fullständiga förskrivningsinformationen för interferon och ribavirin.
Immunrekonstitueringssyndrom
Immunrekonstitueringssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive RETROVIR., Under den inledande fasen av antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem svarar utveckla ett inflammatoriskt svar på indolenta eller kvarvarande opportunistiska infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumoni eller tuberkulos), vilket kan kräva ytterligare utvärdering och behandling.,
autoimmuna störningar (såsom Graves’ sjukdom, polymyosit och Guillain-Barré syndrom) har också rapporterats förekomma vid inställning av immunrekonstituering; tiden till starten är dock mer variabel och kan inträffa många månader efter påbörjad behandling.
lipoatrofi
behandling med zidovudin har förknippats med förlust av subkutant fett. Incidensen och svårighetsgraden av lipoatrofi är relaterad till kumulativ exponering., Denna fettförlust, som är mest uppenbar i ansikte, extremiteter och skinkor, kan endast delvis vara reversibel och förbättring kan ta månader till år efter byte till en icke-zidovudininnehållande behandling. Patienter bör regelbundet undersökas med avseende på tecken på lipoatrofi under behandling med zidovudin och andra zidovudininnehållande produkter, och om möjligt bör behandlingen övergå till en alternativ behandling om det finns misstanke om lipoatrofi.,
icke-klinisk toxikologi
karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
karcinogenes
zidovudin administrerades oralt vid 3 dosnivåer till separata grupper av möss och råttor (60 kvinnor och 60 män i varje grupp). Initiala dagliga engångsdoser var 30, 60 och 120 mg per kg per dag hos mus och 80, 220 och 600 mg per kg per dag hos råtta., Doserna hos möss reducerades till 20, 30 och 40 mg per kg per dag efter dag 90 på grund av behandlingsrelaterad anemi, medan hos råttor reducerades endast den höga dosen till 450 mg per kg per dag på dag 91 och sedan till 300 mg per kg per dag på dag 279.
hos möss uppträdde 7 sena (efter 19 månader) vaginala neoplasmer (5 icke-metastaserande plavocellkarcinom, 1 plavocellpapillom och 1 plavocellspolyp) hos djur som fick den högsta dosen. En sen framträdande squamous cell papillom inträffade i vagina hos ett medeldosdjur. Inga vaginala tumörer hittades vid den lägsta dosen.,
hos råtta uppträdde 2 sena (efter 20 månader), icke-metastaserande vaginala skivepitelcancer hos djur som fick den högsta dosen. Inga vaginala tumörer inträffade vid låg eller medeldos hos råttor. Inga andra läkemedelsrelaterade tumörer observerades hos båda könen av någon art.
vid doser som gav upphov till tumörer hos möss och råttor var den uppskattade läkemedelsexponeringen (mätt med AUC) ungefär 3 gånger (mus) och 24 gånger (råtta) den uppskattade humana exponeringen vid den rekommenderade terapeutiska dosen 100 mg var 4: e timme.,
det är inte känt hur prediktiva resultaten av karcinogenicitetsstudier på gnagare kan vara för människor.
två transplacentala karcinogenicitetsstudier har utförts på mus. En studie som administrerades zidovudin i doser om 20 mg per kg per dag eller 40 mg per kg per dag från Dräktighetsdagen 10 till parturition och amning med fortsatt dosering hos avkomman i 24 månader efter födseln. Doserna av zidovudin som administrerades i denna studie gav zidovudinexponeringar ungefär 3 gånger den uppskattade humana exponeringen vid rekommenderade doser., Efter 24 månader noterades en ökning av incidensen av vaginala tumörer utan ökning av tumörer i lever eller lunga eller något annat organ i båda könen. Dessa fynd överensstämmer med resultaten från den orala standardkarcinogenicitetsstudien på möss, såsom beskrivits tidigare. En andra studie administrerad zidovudin vid maximalt tolererade doser på 12, 5 mg per dag eller 25 mg per dag (cirka 1 000 mg per kg icke-gravid kroppsvikt eller cirka 450 mg per kg kroppsvikt) till gravida möss från dag 12 till 18 av dräktigheten., Det var en ökning av antalet tumörer i lung -, lever-och kvinnliga reproduktiva områden hos avkomman till möss som fick den högre dosnivån av zidovudin.
mutagenes
zidovudin var mutagent i ett 5178y / TK + / – muslymfomtest, positivt i ett celltransformationstest in vitro, klastogent i ett cytogenetiskt test med användning av odlade humana lymfocyter och positivt i mikrokärntest på mus och råtta efter upprepade doser. Det var negativt i en cytogenetisk studie på råttor som fick en engångsdos.,
nedsatt fertilitet
zidovudin, administrerat till han-och honråttor i doser upp till 450 mg per kg per dag, vilket är 7 gånger den rekommenderade vuxna dosen (300 mg två gånger dagligen) baserat på kroppsyta, hade ingen effekt på fertiliteten baserat på graden av befruktning.
användning i särskilda populationer
graviditet
register över Graviditetsexponeringar
det finns ett register över graviditetsexponeringar som övervakar graviditetsutfallet hos kvinnor som exponeras för RETROVIR under graviditeten., Vårdgivare uppmuntras att registrera patienter genom att ringa till antiretroviral Graviditetsregistret (APR) vid 1-800-258-4263.
Risksammanfattning
tillgängliga data från den effektiva räntan visar ingen skillnad i den totala risken för fosterskador för zidovudin jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador på 2,7% i Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) referenspopulation (se Data). Den effektiva räntan använder MACDP som den amerikanska referenspopulationen för fosterskador i den allmänna befolkningen., MACDP utvärderar kvinnor och spädbarn från ett begränsat geografiskt område och inkluderar inte resultat för födslar som inträffade vid mindre än 20 veckors graviditet. Graden av missfall rapporteras inte i den effektiva räntan. Den uppskattade bakgrundsfrekvensen för missfall i kliniskt erkända graviditeter i den amerikanska allmänna befolkningen är 15% till 20%. Bakgrundsrisken för stora fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd.
Hyperlaktatemi, som kan bero på mitokondriell dysfunktion, har rapporterats hos spädbarn med utero exponering för zidovudininnehållande produkter., Dessa händelser var i de flesta fall övergående och asymtomatiska. Det har förekommit få rapporter om utvecklingsfördröjning, anfall och annan neurologisk sjukdom. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och exponering för zidovudininnehållande produkter i utero eller peri-partum har emellertid inte fastställts (se Data).
i en reproduktionsstudie på djur gav oral administrering av zidovudin till honråttor före parning och under dräktigheten embryotoxicitet vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 33 gånger högre än exponering vid rekommenderad klinisk dos., Emellertid observerades ingen embryotoxicitet efter peroral administrering av zidovudin till dräktiga råttor under organogenesen vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 117 gånger högre än exponeringar vid rekommenderad klinisk dos. Administrering av zidovudin peroralt till dräktiga kaniner under organogenesen resulterade i embryotoxicitet vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 108 gånger högre än exponering vid rekommenderad klinisk dos., Emellertid observerades ingen embryotoxicitet vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 23 gånger högre än exponeringar vid rekommenderad klinisk dos (se Data).
data
humandata
baserat på prospektiva rapporter till den effektiva räntan på över 13 000 exponeringar mot zidovudin under graviditet som resulterade i levande födda (inklusive över 4 000 exponerade under första trimestern), fanns det ingen skillnad mellan den totala risken för fosterskador för zidovudin jämfört med bakgrundsmisslyckande på 2, 7% hos en amerikansk referenspopulation av MACDP., Prevalensen av fosterskador vid levande födda var 3, 2% (95% CI: 2, 7% till 3, 8%) efter första trimestern exponering för zidovudininnehållande regimer och 2, 8% (95% CI: 2, 5% till 3, 2%) Efter andra/tredje trimestern exponering för zidovudininnehållande regimer.
en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes på HIV-1-infekterade gravida kvinnor för att bestämma nyttan av RETROVIR för förebyggande av HIV-1-Överföring från moder-Foster . Zidovudinbehandling under graviditet reducerade frekvensen av HIV-1-Överföring från moder-foster från 24.,9% för spädbarn födda till placebobehandlade mödrar till 7, 8% för spädbarn födda till mödrar behandlade med zidovudin. Det fanns inga skillnader i graviditetsrelaterade biverkningar mellan behandlingsgrupperna. Av de 363 nyfödda som utvärderades förekom medfödda abnormiteter med liknande frekvens mellan nyfödda till mödrar som fick RETROVIR och nyfödda till mödrar som fick placebo. De observerade abnormiteterna inkluderade problem i embryogenes (före 14 veckor) eller erkändes på ultraljud före eller omedelbart efter initiering av studieläkemedlet.,
zidovudin har visats passera placentan och koncentrationerna i neonatal plasma vid födseln var väsentligen lika med dem i moderdjurets plasma vid förlossningen . Det har förekommit rapporter om milda, övergående förhöjningar av serumlaktatnivåerna, vilket kan bero på mitokondriell dysfunktion, hos nyfödda och spädbarn som exponerats utero eller peri-partum för zidovudininnehållande produkter. Det har förekommit få rapporter om utvecklingsfördröjning, anfall och annan neurologisk sjukdom., Ett orsakssamband mellan dessa händelser och exponering för zidovudininnehållande produkter i utero eller peri-partum har emellertid inte fastställts. Den kliniska relevansen av övergående förhöjningar av serumlaktat är okänd.
djurdata
en studie på dräktiga råttor (vid 50, 150 eller 450 mg per kg per dag med Start 26 dagar före parning genom dräktighet till postnatal dag 21) visade ökade fosterresorptioner vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 33 gånger högre än exponering vid rekommenderad daglig dos (300 mg två gånger dagligen)., I en oral embryo-fosterutvecklingsstudie på råttor (vid 125, 250 eller 500 mg per kg per dag under Dräktighetsdagen 6 till 15) observerades emellertid inga fosterresorptioner vid doser som gav systemisk exponering (AUC) ungefär 117 gånger högre än exponeringar vid den rekommenderade dagliga dosen av människa., En studie av oral embryo-fosterutveckling på kaniner (vid 75, 150 eller 500 mg per kg per dag på Dräktighetsdagen 6 till 18) visade ökade fetala resorptioner vid dosen 500 mg per kg per dag, vilket gav upphov till systemiska exponeringar (AUC) ungefär 108 gånger högre än exponering vid den rekommenderade dagliga humana dosen; dock noterades inga fosterresorptioner vid doser upp till 150 mg per kg per dag, vilket gav systemisk exponering (AUC) ungefär 23 gånger högre än exponeringar vid den rekommenderade dagliga humandosen., Dessa studier av embryo-fosterutveckling hos råtta och kanin visade inga tecken på fostermissbildningar med zidovudin. I en annan utvecklingstoxicitetsstudie visade dräktiga råttor (som fick 3 000 mg per kg per dag från dag 6 till 15 av dräktigheten) en markant maternell toxicitet och en ökad incidens av fostermissbildningar vid exponeringar som var större än 300 gånger den rekommenderade dagliga dosen för människa baserat på AUC. Det fanns emellertid inga tecken på fostermissbildningar vid doser upp till 600 mg per kg per dag.,
amning
Risksammanfattning
Centers for Disease Control and Prevention rekommenderar att HIV-1-infekterade mödrar i USA inte ammar sina barn för att undvika att riskera postnatal överföring av HIV-1-infektion. Zidovudin finns i bröstmjölk. Det finns ingen information om zidovudins effekter på det ammade barnet eller läkemedlets effekter på mjölkproduktionen., Â på grund av risken för (1) Överföring av HIV-1 (hos HIV-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos HIV – positiva spädbarn) och (3) biverkningar hos spädbarn som ammas instruerar mödrar att inte amma om de får RETROVIR.
pediatrisk användning
RETROVIR har studerats hos HIV-1-infekterade barn i åldern minst 6 veckor som hade HIV-1-relaterade symtom eller som var asymtomatiska med onormala laboratorievärden som indikerar signifikant HIV-1-relaterad immunsuppression. RETROVIR har också studerats på nyfödda perinatalt exponerade för HIV-1 .,
geriatrisk användning
kliniska studier av RETROVIR inkluderade inte tillräckligt många patienter över 65 år för att avgöra om de svarade annorlunda än yngre personer. Annan rapporterad klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i svar mellan äldre och yngre patienter. I allmänhet bör dosvalet för en äldre patient vara försiktig, vilket återspeglar den större frekvensen av nedsatt lever -, njur-eller hjärtfunktion och samtidig sjukdom eller annan läkemedelsbehandling.,
nedsatt njurfunktion
oförändrad zidovudin och dess glukuronidmetabolit (bildad i levern) elimineras primärt från kroppen genom renal utsöndring. Hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCl mindre än 15 mL per min) rekommenderas dosreduktion .
nedsatt leverfunktion
RETROVIR elimineras huvudsakligen genom levermetabolism och zidovudinkoncentrationerna tycks öka hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket kan öka risken för hematologisk toxicitet. Frekvent övervakning av hematologiska toxiciteter rekommenderas., Det finns inte tillräckliga data för att rekommendera dosjustering av RETROVIR hos patienter med nedsatt leverfunktion eller levercirros .