Catherine var intelligent och ambitiös. Under sin mans livstid hade hon minst tre älskare och, om hennes tips ska tros, var ingen av hennes barn hans. Man tror att hon hade affärer med Alexander Vasilchikov, Sergei Saltykov och Stanislaw August Poniatowski, bland annat.
hennes man hade en älskarinna som heter Elizabeth Vorontsova., När Catherine blev gravid med sitt andra barn, en tjej som heter Anna som dog i åldern fyra månader, trodde Peter inte att det var hans bebis, vilket ledde till ett argument som ledde Catherine att spendera mycket tid i sin privata boudoir.
När kejsarinnan Elizabeth dog i januari 1762 var Ryssland engagerat i Sjuårskriget mot Preussen. Peter, nu kejsare, drog Ryssland ur kriget och allierade med Frederick II av Preussen. Dåraktigt förråda sina handlingar, var Peter beredd att bli av med sin fru.,
Catherine hade dock stöd från allmänheten och armén, och proklamerades kejsarinnan den 9 juli 1762. Peter III abdikerade och mördades åtta dagar senare. Hon blev snart kronad i Moskva och började en 34-årig regeringstid.
under hennes regeringstid minskade hon prästers befogenheter, fortsatte att bevara vänliga relationer med Preussen, Frankrike och Österrike och år 1764 specificerade hon Polens gränser och installerade en av sina gamla älskare som Polens kung.