gränser i immunologi (Svenska)

föreningen av autoimmuna sjukdomar med HLA har varit känd i många årtionden. Hittills har dock de underliggande mekanismerna inte blivit fullständigt förstådda.

de nyligen införda genomet-wide associationsstudierna (GWAS) har föreslagit att flera gener som konvergerar i gemensamma vägar bidrar till den genetiska känsligheten hos sådana störningar., Men för de flesta autoimmuna / autoinflammatoriska sjukdomar är HLA-generna överlägset de starkaste riskfaktorerna. Grunden för vissa föreningar har nu klarlagts, särskilt i de fall där exogena faktorer är inblandade.

sjukdomar som involverar Anti-Självreaktivitet utlöses av kända exogena faktorer

celiaki (CD) är en komplex sjukdom i tunntarmen med en stark genetisk komponent, som orsakas av ett olämpligt immunsvar mot intagen vetegluten., Glutenpeptider modifieras av enzymet transglutaminas och laddas in i spåret av specifika DQ2-molekyler. Denna händelse utlöser en TCR-medierad cytokinkaskad som orsakar patologin. I 95% av fallen är den” skyldiga ” molekylen DQ2, medan i de återstående 5% presenteras de glutenbaserade peptiderna av DQ8-molekylerna (1-3).

överkänsligheten mot beryllium inducerar den kroniska berylliumsjukdomen (CBD), en annan sjukdom där föreningen med en specifik polymorf aminosyra, Glu69, i HLA-DP-betakedjan är väletablerad., Närvaron av Glu69, tillsammans med en negativt laddad aminosyra vid P4 av peptiden och två andra negativt laddade aminosyror i spåret, möjliggör bindning av beryllium till HLA-DP-molekylerna. Detta utlöser ett berylliumspecifikt polyklonalt T-cellsvar som leder till inflammation och vävnadsskada (4-6).

överkänslighet mot läkemedlet kan förekomma hos genetiskt predisponerade personer. Ett exempel ges av det antiretrovirala läkemedlet abakavir; denna molekyl kan inducera en överkänslighetsreaktion hos individer som är positiva för HLA-B*5701 klass i-molekylen., Mekanismen har avslöjats, vilket visar att abakavir lägger sig i f-fickan på HLA-B*5701-spåret, vilket hindrar bindningen av den skrymmande tryptofan, det föredragna C-terminalankaret för HLA-B * 5701, som således ersätts med antingen Ile eller Leu. Detta förändrar peptidrepertoaren med 25%, frigöra en stark, HLA-begränsad och anti-själv polyklonala CD8+ T cellsvar. Mekanismen är mycket specifik och förekommer i HLA-B * 5701 men inte i bärare av HLA-B*5702 eller HLA-B*5703 alleler som skiljer sig från B * 5701 för tre eller två aminosyror vid positioner 114, 116 respektive 156., Dessa tre positioner har visat sig vara relevanta för F-fickans specificitet samt för ingrepp av tapasin, en chaperon som binder HLA-klass i-molekylerna i ER (7, 8).

sjukdomar som involverar en anti-Självreaktivitet som utlöses av odefinierade endogena faktorer

i andra HLA-klass II-associerade autoimmuna sjukdomar, såsom reumatoid artrit (RA) eller typ 1-diabetes (T1D), är de utlösande antigenerna okända, men det finns ingen anledning att tro att mekanismerna är olika., Faktum är att nästan hela föreningen av HLA med RA kan tillskrivas fyra HLA-DR-aminosyrapositioner (aminosyror 11, 13, 71 och 74 i beta-kedjan) i spåret av HLA-DR-molekylerna som pekar på antigenpresentation som sjukdomsutlösare (9).

När det gäller T1D är närvaron av Asp57 i HLA-DQ beta-kedjan starkt skyddande vilket tyder på att det hämmar bindningen av diabetogen självpeptid(10, 11). En mer förfinad 4-siffrig analys har visat att position 57 i HLA-DQß1 i sig kan förklara 15,2% av den totala fenotypiska variansen i T1D, vilket ökar till 26.,9% med bidrag av HLA-DRß1 positioner 13 och 71. De tre positionerna förklarade tillsammans 90% av den fenotypiska variansen i HLA-DRB1–HLA-DQA1–HLA-DQB1 locus. Dessa observationer innebär, förutom fickan P9, fickan P4 av antigenbindande spåret i presentationen av diabetogena peptider (11). GWAS-analys har visat att andra gener är involverade i att utlösa sjukdomen, men de är mycket mindre relevanta än HLA. Även om vissa antigener såsom preproinsulin har visat sig vara mål för T-cellerna, innebär detta endast en andel av patienterna (12).,

t-Cellsynpunkten

en öppen fråga är arten av de TCR som orsakar de patogena T-cellsvar. När det gäller CD, efterliknar t-cellsvaret ett anti-självigenkänning och, när det gäller CBD, framkallar subversion av HLA-DP-peptidome ett robust T-cellsvar. I de andra fallen är emellertid T-cellernas roll och arten av TCR långt ifrån definierad. Det är en vanlig tro att effector t-cellklonerna måste undkomma det tymiska negativa urvalet., Därför kommer de sannolikt att uttrycka TCRs med låg affinitet som måste ”väckas” genom korsreaktiva, förmodligen vanliga patogener och/eller genom en inflammatorisk kaskad (13). Även om förekomsten av T-reglerande celler är nu väl etablerad, är det fortfarande svårt att tro att kontrollen av autoreaktivitet beror helt på sådana celler (14, 15). En alternativ förklaring är att nya ”själv” antigener bildas av mekanismer som de som diskuterats ovan eller genom post-transkriptionella modifieringar.,

HLA-klass i-medierade sjukdomar

det är intressant att notera att föreningen av vissa sjukdomar med HLA-klass I har betraktats som ett undantag från regeln och för varje sjukdom har specifika mekanismer postulerats. Flera observationer pekar dock på en mer förenande syn.

intressant är att position 116 i f-fickan av HLA-klass I, som har varit involverad i överkänsligheten mot abakavir, spelar också en central roll i föreningen av HLA-B*27 med ankyloserande spondylit (AS)., I detta fall har HLA-B*27-subtyperna associerade med AS en Asp vid position 116, ersatt i den icke-sjukdom som predisponerar alleler med en annan aminosyra (Tyr i B*2706 och His i b*2709). HLA-B * 2707, vars förening med AS verkar mindre robust, har också en Tyr vid position 116 som emellertid kommer ihop med en annan konstellation av polymorfa rester (16-18). Faktum är att f-fickan på dessa HLA-molekyler är relevant för peptidboende och påverkar flexibiliteten hos hela molekylen och ytan som ses av TCR (19).,

det är frestande att spekulera om att, som i fallet med abakavir eller beryllium, små molekyler kan tränga in i fickan och dramatiskt förändra peptidrepertoaren från ”själv” till ”icke-själv.”Detta skulle göra meningslöst ansträngningen att utesluta specifika patogena peptider.

den avgörande rollen för antigenpresentationen vid sjukdomsuppkomsten indikeras också av observationen att minst tre HLA-klass I-associerade sjukdomar, as, Behçet och psoriasis (Ps), associerad med HLA-B*27, HLA-B*51 respektive HLA-C*06 delar en förening med ERAP1., Detta är ett aminopeptidas av ER som bildar peptidrepertoaren av HLA klass i-molekylerna. Intressant förekommer föreningen endast hos patienter som har den mottagliga HLA-klass i-allelen, vilket visar en epistatisk interaktion mellan de två generna (20, 21).

ännu mer spännande är observationen att HLA-B * 27, HLA-B * 51 och HLA-C*06 tillsammans med HLA-B*5701 är de starkaste skyddande alleler mot HIV-infektion (22, 23)., Det har observerats att några av de immunodominanta peptiderna som presenteras av dessa alleler är mindre benägna att mutationer på grund av strukturella och funktionella begränsningar. Som ett exempel visar HLA-B27-positiva individer en reaktivitet mot den immunodominanta epitopen (kk10 epitope) av HIV P24/Gag. Viral flykt i detta fall innebär förlust av P2-ankaret. Denna mutation är emellertid inte strukturellt acceptabel för viruset om inte en andra mutation inom samma epitop inträffar, en extremt osannolik händelse (24)., Det är också möjligt att en bredare polyfunktionalitet och en högre funktionell aviditet hos de virusspecifika cytotoxiska CD8 T-cellerna begränsade för dessa alleler, tillåter att montera ett brett och effektivt svar, som så småningom omdirigeras mot ”själv” antigener. Faktum är att åtminstone i fallet med HLA-B*27 sträcker sig skyddet även till hepatit C-virus (25).

en annan sjukdom som är starkt förknippad med HLA-klass I är Birdshot Chorioretinopathy, en sällsynt form av bakre uveit, där 85-97, 5% av patienterna är HLA-a*29 positiva., Sjukdomen visar en association med ERAP2, en annan er aminopeptidas involverad i peptid trimning (26). ERAP2 associerar också med AS i både HLA-B*27-positiva och negativa patienter (27) och Ps (28), vilket förstärker tanken att formningen av peptidrepertoaren är avgörande för att dessa sjukdomar ska uppstå, även i avsaknad av den ”legitima” HLA-molekylen.

en evolutionär blick

det är också möjligt, även om det är svårt att visa, att dessa ”speciella” HLA-klass i-alleler har valts ut under utvecklingens gång genom förödande epidemier., I detta sammanhang är det intressant att notera den ojämna fördelningen av några av dessa alleler och de associerade sjukdomarna. Till exempel varierar HLA-B * 51-frekvensen längs en väg som påminner om silk road (29, 30), eller den positiva korrelationen mellan avståndet från ekvatorn och förekomsten av Ps (31) samt fördelningen av HLA-B*27 längs en nord-till-syd-gradient (32, 33)., Intressant är att detta också korrelerar med styrkan i föreningen som väcker en försummad men relevant fråga: hur mycket HLA-associerade sjukdomar delar med samma störningar som saknar relevanta HLA-alleler? Familjestudier om arvet av dessa icke-kanoniska former av sjukdomen kan vara till hjälp, men genetiken av dessa kohorter hindras av det låga antalet ämnen och av heterogeniteten av sjukdomarna.,

nya idéer från de senaste resultaten

därför föreslår vi här att sambandet mellan HLA-klass i och HLA-klass II med sjukdomar bygger på liknande mekanismer och kan betraktas som en unicum. I vissa sjukdomar som glutenintolerans har ett specifikt antigen styrkan att aktivera ett robust T-cellsvar, i vissa andra som CBD eller abakavir överkänslighet kan små molekyler dramatiskt störa peptidrepertoaren och därmed sensibilisera ”vilande” t-cellkloner och frigöra en inflammatorisk kaskad (Tabell 1).,

den senare modellen är också tillämplig på andra sjukdomar, såsom där ett par rester i f-fickan gör skillnaden och för vilka många ansträngningar inte har producerat en definitiv förklaring hittills., Denna modell kan möjligen också redogöra för vävnadsspecificiteten som observerats i vissa sjukdomar, om man spekulerar om att de utlösande molekylerna, som kan vara så små som en metalljon, är rikligare i vissa vävnader som observerats vid CBD. Observera att det finns vissa HLA-alleler som ger mottaglighet för olika sjukdomar, såsom i fallet med dqb1*0201 som har visat sig vara förknippade med upp till åtta distinkta sjukdomar med olika målvävnader (37). I detta sammanhang kan det finnas fall där oförutsägbara, nyskapade epitoper kan uttryckas på ett vävnadsspecifikt sätt., Det har visat sig att proteasomen, som är fabriken för HLA-klass i-epitoper, kan generera peptider som skarvas ihop från två olika fragment av samma protein och att denna pool står för en fjärdedel av hela immunopeptidomen. Denna händelse kan hända på ett vävnadsspecifikt sätt och generera nya epitoper. Denna unika uppsättning antigener är därför utmärkta kandidater som utlösare för autoimmunitet (38).

RNA-modifieringar såsom RNA-redigering kan ge nya epitoper genom att inducera post-transkriptionella modifieringar av RNA-sekvensen (39)., Det har också visats att även korta rna, dvs. cirkulära RNA, som ansågs ha en reglerande roll, verkligen kan översättas och bli källan till nya epitoper (40). Dessutom produceras defekta ribosomala produkter (droppar) kontinuerligt under stressförhållanden och de har visat sig vara bearbetade och presenterade (41).

alla dessa mekanismer kan, i särskilda förhållanden och på ett vävnadsspecifikt sätt, generera förändrat själv som kan frigöra ett T-cellsvar., I detta sammanhang visade en ny studie att i T1D kan dropparna översatta från en avläsningsramförskjuten sekvens i insulin mRNA generera nya epitoper, som kan binda de mottagliga HLA-DQ8-molekylerna (42). Dessa epitoper ignoreras av immunsystemet eftersom de produceras under särskilda förhållanden och kan därför inducera ett specifikt T-cellsvar. Mest spännande har samma epitope visat sig kontextuellt binda HLA-A2 klass i-molekylerna och utlösa därför ett cytotoxiskt T-cellsvar mot de insulinproducerande pankreatiska betacellerna i HLA-A2-positiva individerna (42)., Till stöd för dessa observationer har GWAS visat oberoende föreningar av flera autoimmuna sjukdomar med både HLA-klass i och HLA-klass II-regioner.

anmärkningsvärt har nya fynd nu publicerats som visar att CD4-och CD8-T-celler från patienter med Parkinsons sjukdom känner igen α-synucleinpeptider som visas av både HLA-klass II och klass i-molekyler. I likhet med andra autoimmuna sjukdomar svarar endast en bråkdel av Parkinsons patienter på samma peptider som lämnar utrymme för fortfarande okända antigener., Av notera hade de presenterande HLA-klass II-allelerna tidigare beskrivits som svagt associerade med sjukdomen (43). Detta indikerar att autoimmuna mekanismer kan sträcka sig till många olika sjukdomar, även i avsaknad av en robust HLA-förening.

Sammanfattningsvis, för att avlägsna immunopatogenesen av autoimmuna sjukdomar, behöver vi förmodligen titta på metaboliska vägar som kan bredda spektrumet av epitoper snarare än att framkalla vändningar i homeostasen av immunsvaret., Nyskapade epitoper som så småningom produceras av stressade celler eller subversion av peptidomen av små molekyler kan frigöra ett evigt Anti-self T-cellsvar.

Författarbidrag

MF diskuterade opinionsmetoden, valde bibliografin och utarbetade manuskriptet. FP och VT kritiskt granskade och redigerade manuskriptet. RS sökte litteraturen och skrev manuskriptet. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.,

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

bekräftelser

författarna vill tacka Ceschina Foundation och Sapienza (Progetti di Ateneo) för ekonomiskt stöd.