Abstrakt
mål. Mukosal läkning har blivit det nya målet för behandling i ulcerös kolit. Fekal calprotectin har visats skilja mellan mukosal inflammation och mukosal läkning. Med detta projekt undersökte vi om en minskning av f-calprotectin till <250 µg / g efter medicinsk behandling för aktiv ulcerös kolit kan förutsäga slemhinneläkning. Material och metoder., Efter en koloskopi vid studiens början följdes 20 patienter med aktiv ulcerös kolit med fekal calprotectin i följd varje månad tills två mätningar av fekal calprotectin < 250 µg/g eller en maximal uppföljning på 12 månader. En flexibel sigmoidoskopi utfördes sedan och Mayo endoskopisk subscore användes för att utvärdera graden av inflammation. Simple Clinical colit Activity Index användes för utvärdering av klinisk sjukdomsaktivitet. Resultat., Totalt 16 patienter uppnådde fekal calprotectin < 250 µg / g under uppföljningen, och alla 16 patienter hade endoskopisk slemhinneläkning (Mayo endoskopisk subscore på ≤1) på den andra endoskopi. De återstående fyra patienterna hade ihållande höga f-calprotectinnivåer före den andra endoskopi med mayo endoskopisk subscore motsvarande endoskopisk slemhinneläkning hos tre av fyra patienter. Slutsats. Fekal calprotectin <250 µg/g efter medicinsk behandling för aktiv ulcerös kolit är en pålitlig markör för endoskopisk mukosal läkning.,
1. Inledning
ulcerös kolit (UC) är en kronisk sjukdom som kännetecknas av tarminflammation. Den kliniska kursen är typisk med perioder av remission avbruten av episoder av återfall. Traditionellt syftar behandling av UC till att minska inflammationen under återfall och upprätthålla kontroll av symtom. Endoskopisk remission minskar risken för kliniskt återfall, sjukhusvistelse och framtida kolektomi i UC , vilket leder till slemhinneläkning som det nya målet för behandling de senaste åren., Fekal – (f -) calprotectin har visat sig korrelera väl med endoskopisk sjukdomsaktivitet, i motsats till kliniska aktivitetsindex och inflammatoriska markörer såsom C-reaktivt protein, erytrocytsedimenteringshastighet och leukocyter . På varandra följande f-calprotectinmätningar för att utvärdera svaret på medicinsk behandling i kliniska prövningar och under klinisk uppföljning utgör en intressant icke-invasiv strategi, men kräver ytterligare studier.,
en nyligen genomförd studie utvärderade effekten av induktionsbehandling med infliximab hos patienter med UC med veckomätningar av f-calprotectin i tio veckor och fann att f-calprotectin var mindre än 50 µg / g för att korrelera utmärkt med endoskopisk remission definierad som Mayo endoskopisk subscore ≤ 1 . Den optimala f-calprotectin cut-off-nivån som separerar endoskopisk aktiv UC från UC i endoskopisk remission är dock förmodligen högre än 50 µg / g och beror på analysen som används för analys .,
Vårt syfte med denna studie var att utvärdera om f-calprotectin under en fördefinierad cut-off nivå efter behandling för aktiv UC var en pålitlig biomarkör för endoskopisk slemhinneläkning.
2. Material och metoder
2.1. Patienter
mellan December 2012 och oktober 2014 inkluderades vuxna patienter med aktiv UC i studien. Både nydiagnostiserade patienter och patienter med en flare av etablerad sjukdom uppmanades att delta.
2.2., f-calprotectin
patienterna instruerades att tillhandahålla ett avföringsprov 3 dagar efter koloskopi vid baslinjen och därefter varje månad under uppföljningen.
avföringsproverna lagrades vid -20 ° C tills de analyserades med ett enzymbundet immunosorbenttest (ELISA) (Bühlmann Laboratories AG, Schönenbuch, Schweiz) enligt tillverkarens instruktioner. Analysintervallet var mellan 30 och 1800 µg/g. prover med <30 µg/g registrerades som 29 µg/g och >1800 µg/g som 1801 µg/g.
2.3., Bedömning av sjukdomsaktivitet
alla patienter hade en koloskopi utförd vid inkludering. Montreal klassificering för sjukdomsgrad registrerades och endoskopisk sjukdomsaktivitet bedömdes med hjälp av Mayo endoskopisk subscore . Segmentet med den allvarligaste inflammatoriska aktiviteten valdes för att ställa in poängen. Efter två på varandra följande f-calprotectinmätningar < 250 µg/g, eller efter ett års uppföljning utan att uppnå två på varandra följande f-calprotectinmätningar < 250 µg/g, utfördes en flexibel sigmoidoskopi., En flexibel sigmoidoskopi valdes som den andra endoskopi, eftersom detta är mindre invasivt än en fullständig koloskopi. Tre dagar efter den andra endoskopi bad patienterna att skicka ett annat avföringsprov.
rutin serologiska markörer och enkla kliniska kolit aktivitetsindex (SCCAI) registrerades vid tidpunkten för den första och andra endoskopi.
2, 4. Statistiska analyser
data presenteras som medianer med interkvartila intervall (IQR) om inte annat anges., Kliniska prestandaegenskaper presenteras som punktskattningar av medelvärdet med 95% konfidensintervall (CI).
Statistiska analyser utfördes med hjälp av IBM SPSS Statistics version 22 (SPSS Inc. Chicago, IL).
2, 5. Etiska överväganden
studien godkändes av den norska sydöstra regionala kommittén för medicinsk och Hälsoforskningsetik. Alla studiedeltagare undertecknade ett informerat samtycke innan de gick in i studien.
3. Resultat
totalt inkluderades 25 patienter med UC., Under uppföljningen uteslöts eller förlorades fem patienter till uppföljning (Figur 1). Baslinjeegenskaper för de 20 patienter som ingår i analysen presenteras i Tabell 1.
f-calprotectinvärden för alla patienter under studieperioden presenteras i Figur 2. Under uppföljningen uppnådde 16 patienter två på varandra följande f-calprotectinmätningar < 250 µg / g., Varaktigheten från endoskopi vid studiens början och fram till dess att f-calprotectin < 250 µg/g uppnåddes, från två till 10 månader, med en median på fyra månader. Alla 16 patienter hade vid uppföljningen av sigmoidoskopi en endoskopisk Mayo på ≤1. Två av dessa 16 patienter hade en SCCAI-poäng på>2,5 vid tidpunkten för den andra endoskopi.
fyra patienter hade ihållande förhöjt f-calprotectin och genomgick en flexibel sigmoidoskopi ett år efter koloskopi vid studiens början. Resultaten från uppföljningen av dessa patienter presenteras i Tabell 2.,d>
tabell 3 presenterar känsligheten och specificiteten hos två på varandra följande f-calprotectin< 250 µg / g som en surrogatmarkör för endoskopisk mukosalläkning.
4., Diskussion
Två på varandra följande f-calprotectin <250 µg/g förutsäga endoskopisk mucosal healing (Mayo endoskopi subscore av ≤1) med ett högt positivt prediktivt värde, vilket framgår i denna studie. Det negativa prediktiva värdet var lågt, med stora konfidensintervall, på grund av en begränsad provstorlek. Endast en av fyra patienter med kvarstående hög f-calprotectin hade inte uppnått endoskopisk slemhinneläkning.
UC-patienter rapporterar ofta sammanfallande colon irritabile-liknande symptom som kan misstolkas som återfall eller ihållande sjukdomsaktivitet ., SCCAI< 2,5 har visats korrelera med patientdefinierad remission med en känslighet på 79% och en specificitet på 82% . I vår studie av patienter som uppnådde f-calprotectin< 250 µg/g och med endoskopisk mukosalläkning fanns det fortfarande två patienter med SCCAI > 2,5. Detta är en utmaning i klinisk praxis. I de europeiska riktlinjerna för endoskopi vid inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) föreslås f-calprotectin som en potentiell surrogatmarkör för slemhinneläkning ., Vår studie stöder denna strategi, eftersom f-calprotectin< 250 µg/g förutspår endoskopisk mukosalläkning med högt positivt prediktivt värde och kan därför betraktas som en pålitlig icke-invasiv biomarkör.
som tidigare beskrivits uppnådde fyra av 20 patienter inte två på varandra följande f-calprotectinvärden < 250 µg/g efter standardmedicinsk behandling. Alla fyra patienterna var i klinisk remission enligt SCCAI. En patient hade dock fortfarande endoskopiska sår motsvarande Mayo endoskopiska subscore på 2., Sådana patienter utgör en annan utmaning i klinisk praxis. Målet med behandlingen bör vara endoskopisk slemhinneläkning; endoskopisk övervakning är dock kostsam och impopulär bland patienterna.
förhöjt f-calprotektin har konstaterats föregå kliniskt återfall vid kliniskt vilande UC . I en studie av UC patienter i endoskopisk remission definieras som Mayo endoskopi subscore 0, låga f-calprotectin förutspådde varaktig remission bättre än avsaknad av histologisk inflammation i kolon biopsier . F-calprotectin föreslås därför som ett potentiellt mål för själva behandlingen.,
en randomiserad fallkontrollstudie har visat att förhöjda f-calprotektinnivåer kan minskas genom att 5-ASA-behandling intensifieras hos patienter med UC . I en annan studie utvärderades dosökningen med 5-ASA hos patienter med UC som övervakades med månatliga f-calprotectinmätningar. Patienter i remission randomiserades till en kontrollgrupp eller en interventionsgrupp. Interventionsgruppen fick dosökning baserat enbart på förhöjt f-calprotectin. Författarna fann en tendens till minskning av återfall i interventionsgruppen ., Patienter med aktiv UC som får medicinsk behandling kan också dra nytta av en liknande strategi. f-calprotectin skulle kunna övervakas och behandlingen utvärderas och potentiellt intensifieras efter behandlingssvar.
två på varandra följande förhöjda prover verkar vara mer exakta än en för att förutsäga en kommande flare . Intraindividuell f-calprotectinvariabilitet från dag till dag har beskrivits hos patienter utan koloninflammation och neoplasmer (”patientkontroller”) och hos IBD-patienter ., Denna variation beskrivs även inom samma dag hos patienter med aktiv UC, vilket kan vara förvirrande i klinisk praxis. Vi har dock tidigare visat att f-calprotectinnivåerna korsade föreslagna gränsvärden hos endast en minoritet av patienter med UC . En enda f-calprotectin som indikerar endoskopisk mukosalläkning bör dock bekräftas med en på varandra följande kontroll.
i den presenterade studien hade tre av fyra patienter med kvarstående f-calprotectin ≥ 250 µg / g Mayo endoskopisk subscore ≤1 på den andra endoskopi., Dessa kan vara patienter i riskzonen för kommande flare. Det är dock viktigt att komma ihåg att den endoskopiska utvärderingen efter behandling var en flexibel sigmoidoskopi. F-calprotectin är en markör för inflammation i hela mag-tarmkanalen, och dessa patienter kan ha haft ojämn inflammation på grund av ett partiellt behandlingssvar. En fullständig koloskopi kunde ha klargjort detta.
en begränsning i vår studie är den lilla provstorleken, därav breda konfidensintervall för känslighet och specificitet., Vår studie var single-center och utforskande, och en framtida större multicenterstudie kommer därför att uppskattas.
Sammanfattningsvis verkar f-calprotectin en användbar markör för endoskopisk mukosalläkning efter behandling för aktiv UC. Ytterligare studier behövs för att utvärdera den kliniska betydelsen av hög f-calprotectin hos patienter i endoskopisk remission.
intressekonflikter
Arne Røseth har fått konsultavgifter från Bühlmann Laboratories AG, Schweiz. De andra författarna rapporterar ingen intressekonflikt.,
bekräftelser
författarna vill tacka biostatistiker Milada Cvancarova för hjälpen med de statistiska analyserna. Detta arbete stöddes av forskningsbidrag från Lovisenberg Diaconal Hospital.