AIDS-vacciner som kan bekämpa någon HIV-stam har hittills uteslutit vetenskap. HIV muterar ofta sitt pälsprotein, dodging vaccintillverkarnas ansträngningar att framkalla tillräckligt brett neutraliserande antikroppar.
Ibland kan HIV-infekterade personer producera sådana antikroppar på egen hand. Men detta kräver vanligtvis år av exponering för viruset, vilket gör att immunsystemet att ändra sina antikroppar över tiden för att hålla jämna steg med HIV-mutationer, och i allmänhet sker för sent för att förhindra infektion.
få fler HMS nyheter här.,
”endast en liten del av patienterna kan utveckla i stort sett neutraliserande antikroppar, och när de gör det har viruset redan integrerats i genomerna i deras T-celler”, säger Ming Tian, lektor på genetik vid Harvard Medical School och en forskningsassistent i programmet för cellulär och Molekylär Medicin (PCMM) vid Boston Children ’ s Hospital.
Tian är en del av en grupp ledd av HMS Professor i Genetik och PCMM Direktör Fredrik Alt som har utvecklat en teknik för att avsevärt påskynda HIV-utvecklingen.
beskrivs Sept., 8 i cellen genererar gruppens metod musmodeller med inbyggda mänskliga immunsystem. Modellerna rekapitulerar vad det mänskliga immunsystemet gör, bara mycket snabbare, vilket gör det möjligt för forskare att kontinuerligt testa och justera potentiella HIV-vacciner.
ett superat humant immunsystem
människor som utsätts för HIV (eller någon patogen) gör först prekursorantikroppar, som sedan mognar via mutation och naturligt urval—en evolutionliknande process som gör antikropparna mer skyddande över tiden.,
”det här är en långsiktig process som involverar många mellanliggande antikroppar, vilket gör det mycket utmanande att designa HIV-vacciner för att skydda oinfekterade individer”, säger Alt, som också är Charles A. Janeway Professor i pediatrik vid Boston Children ’ s och co-senior författare på papperet.
”för att underlätta denna insats ville vi utforma en ny typ av humaniserad musmodell som skulle vara mer fysiologisk och tillåta oss att mycket snabbt testa nya vaccinationsstrategier”, sa han.
hur uppstår i stort sett neutraliserande antikroppar mot HIV naturligt?, Teamet började med de grundläggande komponenterna i det kända humana antikroppssvaret mot HIV.
bygga en mångsidig immunrepertoar
vårt immunsystems B-lymfocyter montera antikroppsgener från byggstenar som kallas V (variabel), d (mångfald) och J (sammanfogning) segment. Genom olika v—d-j-kombinationer kan våra B-lymfocyter producera enorma antal olika antikroppar-tillräckligt för att känna igen nästan alla inkräktare.,
Efter att en B-cell känner igen en patogen muterar den ytterligare v-d-J-sekvensen, ofta i successiva steg, vilket gör att dess avkomma B-celler kan producera ännu starkare antikroppar.
tidigare arbete hade avslöjat strukturen hos i stort sett neutraliserande antikroppar mot HIV och härledde v-d-J-kombinationerna som utgjorde deras prekursorer. Laget införde motsvarande DNA i mus embryonala stamceller.,
forskarna använde sedan de modifierade embryonala stamcellerna för att snabbt generera möss vars B-celler primerades för att montera en mycket varierad uppsättning HIV-antikroppsprekursorer-kombinera den mänskliga prekursorn som i stort sett neutraliserar antikropp v-segmentet med olika D-eller J-segment.
en iterativ process
mössen började med att göra omogna ”förfader” antikroppar., Medarbetare vid National Institute of Allergy and Infectious Diseases ’ Vaccine Research Center, tillsammans med kollegor vid Duke Human Vaccine Institute, Scripps Research Institute, Fred Hutchinson Cancer Research Center och andra institut, exponerade därefter Alt-labbets testmöss till en serie specialdesignade HIV-antigener.
genom denna sekventiella exponering lärde sig djurens B-celler att producera allt mer mångsidiga och effektiva humaniserade antikroppar som så småningom kunde neutralisera vissa HIV-virusstammar.,
”i stället för att gå igenom generationer av musuppfödning för att göra modeller, tillåter vårt tillvägagångssätt oss att snabbt ta bort och ersätta genomiska element för att skapa förändringar i B-celler”, förklarade Alt.
”Således kan vi snabbt omprogrammera denna musmodell med de mellanliggande antikroppsgener som valts ut från de första framgångsrika vaccinationerna och utsätta dem för nya antigener”, säger Alt. ”Med tiden hoppas vi att denna process kommer att leda till generering av i stort sett neutraliserande HIV-antikroppar.,”
eftersom de konstruerade antigenerna aktiverade systemet, höjde ante varje gång, kunde forskarna titta på antikropparna förvärva mutationer.
”du flyttar B-cellerna i en riktning och ta reda på vad som fungerar och de potentiella hängningarna”, säger Alt. ”Du arbetar sedan för att räkna ut hur du nästa anpassar musmodellen och immunogenerna för att så småningom komma till ett brett neutraliserande antikroppsstadium.,”
påskynda AIDS-vaccinutveckling
det finns fortfarande en lång väg att gå, men Alt tror att tekniken kan påskynda sökandet efter ett verkligt effektivt HIV-vaccin, liksom vacciner mot andra virus.
det kan också tillåta forskare att generera mycket specifika terapeutiska antikroppar.
”Vi hoppas att det kommer att vara i stort sett användbart”, sa Alt.
John Mascola, chef för NIAID Vaccine Research Center, var medförfattare till studien., Tian och Hwei-Ling Cheng från Alt lab och Cheng Cheng, Xuejun Chen och Hongying Duan från Vaccinforskningscentret var medförsta författare.,
Den studien har finansierats av National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health (R01AI077595, AI020047, P01AI094419, U19AI109632), NIH Center för HIV/AIDS-Vaccin Immunologi och Immunogen Discovery (AI100645, 5UM1AI100645, 1UM1AI100663), International AIDS Vaccine Initiative Neutraliserande Antikroppar Consortium, Samarbete för AIDS-Vaccin Discovery, NIAID Vaccine Research Center, Howard Hughes Medical Institute och Ragon Institutet för MGH, MIT och Harvard.,
anpassad från ett inlägg på Vektor, den kliniska och forskningsinnovationsbloggen vid Boston Children ’ s.