das Verständnis der Ursache und Pathogenese der Schizophrenie bleibt eine der großen Herausforderungen in der Psychiatrie. Der Fortschritt war langsam, aber eine der wenigen Gewissheiten ist, dass individuelle Haftungsunterschiede überwiegend genetisch bedingt sind.1 Diese Information war jedoch neurobiologisch nicht sinnvoll, da die Gene selbst nicht identifiziert worden waren. Diese Situation beginnt sich zu ändern, was eine Neubewertung bestehender Hypothesen der Pathogenese ermöglicht.,
Bis vor kurzem betrafen die beiden führenden Hypothesen Dopamin und Neuroentwicklung. Die klassische Dopaminhypothese, die Schizophrenie einem hyperdopaminergen Zustand zuschrieb, entstand aus der Fähigkeit von dopaminergen Arzneimitteln, eine Psychose auszulösen, und der Erkenntnis, dass die Wirksamkeit von Antipsychotika proportional zu ihrer Fähigkeit ist, Dopaminrezeptoren zu blockieren.,2 Verfeinerungen der Hypothese deuten auf ein komplexeres Bild hin—eine erhöhte dopaminerge Übertragung in den Basalganglien kann einer akuten Psychose zugrunde liegen,3 Ein präfrontales kortikales Dopamindefizit ist jedoch mit neurokognitiven Beeinträchtigungen verbunden.4 Die dopaminergen Veränderungen sind wahrscheinlich sekundär zu einer veränderten kortikalen glutamatergen Übertragung, 5 Es gibt jedoch keine zwingenden Beweise für eine primäre ursächliche Anomalie bei der Neurotransmission.,
Unabhängig von den grundlegenden Ursachen der Schizophrenie zeigen klinische, epidemiologische und Neuroimaging-Studien deutlich, dass ihre Einflüsse schon früh im Leben und lange vor den Veränderungen der Neurotransmission zu Beginn der akuten Psychose ausgeübt werden.6,7 Angesichts der soliden Ergebnisse, dass eine Reihe von Hirnregionen in der Größe reduziert sind, ist das Fehlen pathologischer Beweise für Neurodegeneration auch konsistent, wenn auch standardmäßig, mit einem Neuroentwicklungsmodell der Schizophrenie.,8
Die positiven Ergebnisse aus neuropathologischen Studien sind nicht schlüssig, aber jetzt gibt es vernünftige Beweise für Veränderungen in der Zytoarchitektur mehrerer Hirnbereiche, insbesondere des Hippocampus, des präfrontalen Kortex und des dorsalen Thalamus, wo Neuronen, Dendriten, Synapsen und Oligodendrozyten betroffen sind.8 Zusammengenommen implizieren die Ergebnisse eine Veränderung der kortikalen Schaltung, die die anatomische Grundlage einer aberranten Konnektivität darstellen kann, die aus neuropsychologischen und funktionellen Bildgebungsstudien abgeleitet wurde.,
Diese und andere Hypothesen der Schizophrenie waren frustrierend vage, und obwohl sie Hinweise auf proximale Ursachen von Symptomen liefern, geben sie nicht die ursächlichen molekularen Ereignisse an. Die Situation ändert sich jedoch jetzt schnell, da mehrere mutmaßliche Anfälligkeitsgene entdeckt wurden. Beweise für Assoziationen zwischen DNA-Polymorphismen und Schizophrenie wurden berichtet und, was noch wichtiger ist, für einige dieser Gene repliziert.,9,10 Der Grad der Übereinstimmung zwischen den Studien unterscheidet diese Ergebnisse von zahlreichen anderen Behauptungen, die auf der Grundlage einzelner Studien gemacht wurden, und macht es zeitnah zu überlegen, wie sie die Biologie der Krankheit beeinflussen.
Die Gene implizierten am deutlichsten den gesamten Code für Proteine, die möglicherweise direkt oder indirekt einen Einfluss auf die Funktion von Glutamatsynapsen haben.11 Zu den Genen gehören Dysbindin-1, Neuregulin-1 (NRG1), d-Aminosäureoxidase (DAO), sein Aktivator DAOA (früher bekannt als G72) und Regulator der G-Proteinsignalisierung 4 (RGS4)., Zum Beispiel kann Dysbindin-1 die Aufnahme von Glutamat in synaptische Vesikel beeinflussen, NRG1 wird aus Glutamatterminals freigesetzt und reguliert NMDA-Glutamatrezeptoren, und DAO, das durch DAOA aktiviert wird, oxidiert d-Serin, einen endogenen Modulator von NMDA-Rezeptoren.10 Diese Funktionen implizieren, dass Synapsen, insbesondere glutamaterge, der Ort primärer Anomalien bei Schizophrenie mit nachgeschalteter Störung der neuronalen Schaltung sein können.,10
Die synaptische Hypothese der Schizophrenie hatte bereits Interesse geweckt und dürfte angesichts dieser genetischen Hinweise zu einem wichtigen Forschungsschwerpunkt und einem Konvergenzpunkt zwischen der Genetik der Schizophrenie und ihrer Neurobiologie werden. Trotz der aufregenden jüngsten Ergebnisse müssen wir in einem Bereich, der für vorzeitige Ansprüche berüchtigt ist, vorsichtig bleiben. Der genetische Nachweis selbst ist unvollständig, insbesondere für die Gene mit den direktesten synaptischen Implikationen (DAO, DAOA, RGS4)., Die stärker unterstützten Gene, insbesondere NRG1, kodieren jedoch Proteine mit mehreren Funktionen, die für Schizophrenie relevant sein könnten, ohne die Synapse spezifisch einzubeziehen.12 Obwohl der Wunsch, die Daten in eine einheitliche pathophysiologische Theorie zu integrieren, attraktiv und sparsam ist, kann er daher fehlgeleitet sein. Schizophrenie ist keine Störung, bei der sich einfache Ideen im Allgemeinen als wahr erweisen, und wir sollten die Jagd nach neuartigen Schizophrenie-Genen nicht verlangsamen., Gleichzeitig müssen wir die spezifischen Mechanismen identifizieren, durch die die aktuelle Ernte von Genen das Risiko einer Schizophrenie verändert, und die molekularen Prozesse, die diese primären Ereignisse mit einer veränderten Funktion in Verbindung bringen—synaptisch oder auf andere Weise. Wir können uns dann auf neuartige Behandlungen freuen, die die Wirksamkeit bestehender Medikamente übertreffen, die vernachlässigten kognitiven und negativen Symptome lindern und den Krankheitsprozess selbst verändern.