Forstå årsaken og patogenesen av schizofreni er fortsatt en av de store utfordringene i psykiatri. Fremgangen har vært treg, men en av de få certainties er at individuelle forskjeller i ansvar er hovedsakelig genetiske.1) Dette har imidlertid ikke vært nyttig neurobiologically fordi genene selv hadde ikke blitt identifisert. Denne situasjonen er i ferd med å endre seg, slik at en ny vurdering av eksisterende hypoteser for patogenesen.,
Inntil nylig de to ledende hypoteser opptatt av dopamin og neurodevelopment. Den klassiske dopamin hypotesen, som skyldes schizofreni til en hyperdopaminergic staten, reiste seg fra muligheten av dopaminerge medikamenter for å indusere en psykose, og forståelsen av at styrken av antipsykotiske legemidler er proporsjonal til deres evne til å blokkere dopaminreseptorer.,2 Avgrensninger av hypotesen viser et mer sammensatt bilde—økte dopaminerge overføring i basal knuter kan ligge til grunn for akutt psykose,3 men en prefrontal kortikale dopamin underskudd er knyttet til nevrokognitiv svikt.4 dopaminerge endringene er trolig sekundært til endret kortikale glutamatergic klimaannlegg,5 men overbevisende bevis for et primære utløsende abnormitet i neurotransmission ikke eksisterer.,
Uansett hva de grunnleggende årsakene til schizofreni, kliniske, epidemiologiske og bildediagnostiske undersøkelser viser tydelig at deres innflytelse som utøves fra tidlig i livet og i god tid før endringer i neurotransmission ved utbruddet av akutt psykose.6,7 Gitt robust funn at en del av hjernen regioner er redusert i størrelse, fraværet av patologisk bevis for neurodegeneration er også konsistent, om enn standard, med en nevrologiske modell av schizofreni.,8
Den positive funn fra neuropathological studiene er ikke entydige, men nå rimelig bevis finnes for endringer i cytoarchitecture av flere hjerneområder, spesielt hippocampus, prefrontal cortex, og dorsal thalamus hvor nevroner, dendrites, synapser, og oligodendrocytes er berørt.8 Tatt sammen, og funnene antyder en endring i kortikale kretser, som kan representere den anatomiske basis av aberrant tilkobling som har blitt avledet fra nevropsykologiske og funksjonelle imaging studier.,
Disse og andre hypoteser av schizofreni har vært frustrerende vage, og selv om de gir ledetråder til proksimale årsaker til symptomene, de gjør ikke angi årsakssammenheng molekylære hendelser. Den situasjonen, men er nå i rask endring, som flere antatte mottakelighet gener har blitt oppdaget. Bevis for sammenheng mellom DNA-polymorfismer og schizofreni har blitt rapportert, og enda viktigere, replikeres for noen av disse genene.,9,10 graden av enighet mellom studier angir disse funnene bortsett fra en rekke andre krav som er laget på grunnlag av enkelt-studier, og gjør det betimelig å vurdere hvordan de påvirker biologien av sykdommen.
genene mest tydelig innblandet alle koder for proteiner som potensielt kan ha en innflytelse, direkte eller indirekte, på funksjonen av glutamat synapser.11 genene inkluderer dysbindin-1, neuregulin-1 (NRG1), d-aminosyrer oxidase (DAO), sin aktivator DAOA (tidligere kjent som G72), og regulator av G protein signalering 4 (RGS4)., For eksempel, dysbindin-1 kan påvirke opptaket av glutamat i synaptic blemmer, NRG1 er gitt ut fra glutamat terminaler og regulerer NMDA glutamat-reseptorer, og DAO, som er aktivert av DAOA, oksideres l-serin, en endogen modulator av NMDA reseptorer.10 Disse funksjonene innebærer at synapser, spesielt glutamatergic seg, kan være stedet for primær misdannelser i schizofreni, med nedstrøms avbrudd av nevrale kretser.,10
synaptic hypotesen av schizofreni hadde allerede tiltrukket seg interesse og gitt disse genetiske spor, er det sannsynlig til å bli en stor forskningsfokus og et punkt av konvergens mellom genetikk av schizofreni og dens nevrobiologi. Til tross for spennende nyere funn vi må være forsiktige i et felt beryktet for tidlig krav. Den genetiske bevis i seg selv er ufullstendig, spesielt for gener med den mest direkte synaptic implikasjoner (DAO, DAOA, RGS4)., Mer sterkt støttet gener, men spesielt NRG1, koder for proteiner med flere funksjoner, som kan være relevant for schizofreni, uten spesielt involverer synapse.12 Selv om ønsket om å tilpasse dataene til en enhetlig pathophysiological teori er attraktive og parsimonious, det kan derfor være feilslått. Schizofreni er ikke en lidelse der enkle ideer som regel vise seg å være sant, og vi skal ikke bremse ned jakten på romanen schizofreni gener., På samme tid, trenger vi å finne ut av hvilke mekanismer som dagens avling av gener endrer risiko for schizofreni og molekylære prosesser som knytter disse primære hendelser til endret funksjon—synaptic eller på annen måte. Så kan vi se frem til nye behandlinger som overgår effekten av eksisterende medisiner, forbedre neglisjert kognitiv og negative symptomer, og begynner å endre sykdomsforløpet.