Garner havde optrådt i flere kortfilm, før han blev rollebesat i en birolle i tv-filmen Time Share i 2000. I 2001 blev hun kastet i Larry Clark ‘s kontroversielle kriminalitet thriller Bølle (2001), hvor hun spillede Lyng Swallers, en teenager, der deltager med sine venner i en arrangeret mordet på en af deres kammerater; Clark stemmer Garner i filmen efter at have set hendes præstation i Mike Mills’ kort og Optimering af Sikkerhed. Filmen, der var baseret på det virkelige liv 1993 mord på Bobby Kent, fik kritisk anerkendelse.,
Hendes næste større rolle kom i en alder af nitten i Martin Scorsese ‘ s The Aviator (2004), hvor hun spillede skuespiller Tro Domergue, overfor Leonardo DiCaprio som Howard Hughes. Ifølge Garner, hun havde brune kontaktlinser til hendes audition med henblik på yderligere at legemliggøre Domergue; hun har sagt, at hun snublede og faldt, når du indtaster den audition rummet foran direktør Scorsese og DiCaprio. “Jeg troede, jeg havde mistet jobbet, “huskede hun,” men jeg tror, det var det øjeblik, der fik det til at fungere.,”Det følgende år optrådte hun i komedien Man Of The House og det uafhængige teen drama Thumbsucker (2005), overfor Lou Taylor Pucci og Vince Vaughn. Hun havde understøttende dele i independent films London (2005) og Dreamland (2006), hvoraf sidstnævnte vandt hende en pris for Bedste Skuespillerinde på Method Fest Independent Film Festival, delt med co-star Agnes Bruckner.,
I December 2005, Garner medvirkede i Off-Broadway produktion af Hunden Ser Gud: Confessions of a Teenage Dumrian på Century Center for Performing Arts, co-starring med Amerika Ferrara, Eddie Kaye Thomas, og Ari Graynor, blandt andre. Hun optrådte senere i to Green Day musikvideoer, ” Jesus of Suburbia “(med Thumbsucker co-star Lou Taylor Pucci) og den uudgivne”Whathatsername”.i 2007 optrådte Garner i en hovedrolle i det kritikerroste drama Lars og The Real Girl som Ryan Goslings kollega og kærlighedsinteresse., I 2008 optrådte hun igen på scenen i en Off-Broadway produktion af Anton Tjekhov ‘ s The Seagull modsatte Dianne Wiest, som Nina. Ben Brantley fra ne.York Times, skønt kritisk over for nogle elementer i produktionen, roste Garners præstation blandt hendes yngre medstjerner. Hun havde en mindre rolle i komedien Taking Takingoodstock (2009) og i Disney-filmen G-Force (2009), som hun fulgte med en birolle i Going the Distance (2010), overfor Dre.Barrymore. Mellem 2011 og 2012 havde hun en hovedrolle som Kate Cameron i periodeserien Pan Am, overfor Christina Ricci.,
Garner var næste støbt i Alexandre Aja ‘ s horror-fantasy Horn (2014) med Daniel Radcliffe, og spillede hovedrollen i Levetid, mini-serie Hemmelige Liv af Marilyn Monroe, over Susan Sarandon, som hendes mor.Hun optrådte også i den uafhængige film One More Time (2015) med Christopher .alken og Amber Heard. Mellem 2014 og 2015 havde hun en gæstestjerne i serien med homoseksuelt tema Looking, hvor hun spillede søsteren til hovedpersonen Patrick Murray., I 2019 havde Garner en støttende rolle i actionfilmen god .illa: King of the Monsters, og spillede også hovedrollen overfor Jennifer Carpenter og Morris Chestnut i serien The Enemy Withinithin.