Garner hade medverkat i flera kortfilmer innan han fick rollen i en stödjande roll i tv-filmen time Share år 2000. År 2001 medverkade hon i Larry Clarks kontroversiella brott thriller Bully (2001), där hon porträtterade Heather Swallers, en tonåring som deltar med sina vänner i ett iscensatt mord på en av sina kamrater; Clark kastade Garner i filmen efter att ha sett sin prestation i Mike Mills korta arkitektur av försäkran. Filmen, som baserades på det verkliga mordet på Bobby Kent 1993, fick kritisk uppmärksamhet.,
Hennes nästa stora roll kom vid nitton års ålder i Martin Scorseses The Aviator (2004), där hon porträtterade skådespelare Tro Domergue, mittemot Leonardo DiCaprio som Howard Hughes. Enligt Garner hade hon bruna kontaktlinser till sin audition för att ytterligare belysa Domergue; hon har sagt att hon snubblade och föll när hon gick in i audition rummet framför regissören Scorsese och stjärnan DiCaprio. ”Jag trodde att jag hade förlorat jobbet”, sa hon, ” men jag tror att det var det ögonblicket som fick det att fungera karaktären var någon som försökte vara mycket äldre än hon var.,”Följande år, hon dök upp i komedi mannen i huset, och den oberoende Tonåring drama Thumbsucker (2005), mittemot Lou Taylor Pucci och Vince Vaughn. Hon medverkade i independent films London (2005) och Dreamland (2006), varav den senare fick en Bästa Skådespelerska på Method Fest Independent Film Festival, delad med co-star Agnes Bruckner.,
I December 2005, Garner medverkade i Off-Broadway produktion av Hund som Ser Gud: Confessions of a Teenage Blockhead på Century Center for the Performing Arts, co-starring med America Ferrara, Eddie Kaye Thomas, och Ari Graynor, bland andra. Hon dök senare upp i två Green Day musikvideor, ”Jesus of Suburbia” (med Thumbsucker co-stjärniga Lou Taylor Pucci) och outgivna ”Whatsername”.under 2007 medverkade Garner i en huvudroll i det kritikerrosade dramat Lars och The Real Girl som Ryan Goslings medarbetare och kärleksintresse., År 2008 medverkade hon på scenen igen i en Off-Broadway produktion av Anton tjechovs Måsen mittemot Dianne Wiest, som Nina. Ben Brantley från New York Times, men kritisk till vissa delar av produktionen, berömde Garners prestation bland sina yngre medstjärnor. Hon hade en mindre roll i komedin Taking Woodstock (2009), och i Disney-filmen G-Force (2009), som hon följde med en stödjande roll i Going the Distance (2010), mittemot Drew Barrymore. Mellan 2011 och 2012 hade hon en huvudroll som Kate Cameron på periodserien Pan Am, mittemot Christina Ricci.,
Garner var nästa maska i Alexandre Aja är skräck-fantasy Horn (2014) med Daniel Radcliffe och spelade titelrollen i livet mini-serien The Secret Life of Marilyn Monroe, mittemot Susan Sarandon som sin mor.Hon medverkade också i den oberoende filmen One More Time (2015) med Christopher Walken och Amber Heard. Mellan 2014 och 2015 hade hon en gäst-huvudroll på gay-themed-serien Looking, som spelade syster till huvudrollen, Patrick Murray., År 2019 hade Garner en stödjande roll i actionfilmen Godzilla: King of the Monsters, och spelade också som en ledande motsatt Jennifer Carpenter och Morris Chestnut på serien The Enemy Within.