Er zijn sterke aanwijzingen dat type 1 diabetes optreedt wanneer een individu met een bepaalde combinatie van genen in contact komt met een bepaalde milieu-invloed. Onderzoek in het verleden heeft een aantal goede kandidaat-genen geïdentificeerd en argwaan gewekt bij anderen., Echter, we weten minder over de aard van de specifieke veranderingen in de betrokken genen, en hoe, als gevolg daarvan, hun functie kan verschillen.
hele genoomsequencing voor type 1 diabetes
met behulp van zeer nieuwe genoomtechnologieën en geavanceerde wetenschappelijke methoden, start mijn team aan een nieuw programma met als doel het functioneel annoteren van de genveranderingen bij type 1 diabetes. Om te beginnen hebben we de volledige genomen van 50 personen met type 1 diabetes gesequenced.
al, zelfs in dit vroege stadium van dit nieuwste programma, hebben we een spannende ontdekking gedaan., We hebben laten zien hoe single-nucleotide polymorfisme (SNP) veranderingen in een bepaald gen genaamd A20 (vermoedelijk een speler in type 1 diabetes) niet alleen bijdraagt aan diabetes gevoeligheid, maar ook versterkt afstoting bij islet transplantatie.
deze spannende gegevens bieden prikkelende nieuwe informatie die ons zal helpen om dichter bij een beter begrip van type 1 diabetes en hopelijk, naar een genezing te brengen.
elke dag boeken wetenschappers over de hele wereld vooruitgang in de richting van een remedie voor diabetes type 1., Hoewel het moeilijk is om te zeggen hoe lang het zal duren voordat een remedie eindelijk is gerealiseerd, kunnen we nadenken over hoe ver we zijn gekomen sinds de ontdekking van insuline in het begin van de twintigste eeuw, en kijken uit naar meer nieuwe en opwindende ontdekkingen die ons dichter bij een remedie voor diabetes type 1 zullen brengen.
Stop de immuunaanval
bij type 1 diabetes kan het immuunsysteem het verschil tussen schadelijke kiemen en de cellen en weefsels van het lichaam niet zien, zodat het immuunsysteem de insulineproducerende bètacellen van het lichaam aanvalt.,
een manier om diabetes te genezen zou kunnen zijn door een slecht gedragen immuunsysteem te overtuigen om de bètacellen als deel van het lichaam te accepteren.
Sommige van de schuldigen van het immuunsysteem die de bètacellen aanvallen, zijn T-cellen. T-cellen ontwikkelen zich in de thymusklier en, vanuit een naïeve of ongedifferentieerde toestand, worden ze geleidelijk “opgeleid” om helpers, krijgers of regelgevers te worden.
bij type 1 diabetes werken de helper-en warrior T-cellen samen om de bètacellen te doden, terwijl de regelaars dit niet kunnen voorkomen.,
a / Prof Grey ‘ s team werkte een vaccin uit, genaamd BCMA-Fc, dat deze onbalans herstelde. Wanneer het vaccin werd toegediend aan muizen met een ziekte vergelijkbaar met type 1 diabetes, voorkwam het diabetes door het aantal regulator T-cellen te verhogen en het aantal krijgers te verminderen.
dit werk toont het potentieel van het stoppen van de immuunaanval als een manier om type 1 diabetes te voorkomen. Het heeft het testen van een verwante verbinding, genaamd rituximab, bij mensen met veelbelovende resultaten ondersteund., In een Amerikaanse studie behielden mensen het vermogen om hun eigen insuline te produceren, nadat diabetes was begonnen, tot 18 maanden. Verdere studie zal testen of het nemen van dit medicijn herhaaldelijk zal blijven insulineproductie te handhaven.
krijg nieuwe bètacellen
wanneer de bètacellen van de pancreas (de cellen die insuline maken) zijn vernietigd, zou een voor de hand liggende oplossing zijn om de vernietigde bètacellen te vervangen door nieuwe. Inderdaad is er wereldwijd een gezamenlijke inspanning gedaan om vast te stellen of het transplanteren van bètacellen type 1 diabetes zou kunnen genezen., Dit wordt bereikt in klinische studies door pancreaseilandjes te transplanteren die de insuline-producerende bètacellen bevatten.als onderdeel van een door de Commonwealth gefinancierd Australian Islet Transplantation Consortium, opgericht in 2006, vergeleek het team research team van A/Prof Grey gensignaturen van getransplanteerde Islet transplants met patiëntresultaten, waarbij werd gezien wat een ‘goede’ of een ‘slechte’ transplantaat was.,
van de 17 mensen die eilandjes van een gedoneerde alvleesklier hebben gekregen, zijn er zeven volledig gestopt met het gebruik van insuline, en veel van de resterende mensen hebben nu minder insuline nodig en hebben een betere controle over diabetes.
een probleem met transplantatie van eilandjes is echter dat mensen eilandjes van meer dan één orgaandonor moeten krijgen. Dit betekent dat er minder organen zijn om rond te gaan aan mensen die anders van deze behandeling zouden kunnen profiteren., Een ander probleem is dat mensen die de transplantatie nodig hebben om krachtige immunosuppressiva te nemen om te voorkomen dat het immuunsysteem van de aanval op de nieuwe eilandjes. Dit beperkt ook het potentieel van transplantatie als behandeling voor alle mensen met type 1 diabetes.
Een stap dichter bij het begrijpen waarom we eilandjes van meerdere donoren moeten transplanteren, ontdekten we dat eilandjes vanaf het begin ernstig gehandicapt zijn. Voordat ze hun merk bereiken, zitten ze vol ontstekingsmoleculen, net als gestrest of beschadigd weefsel.,
het belang van onze bevinding in de context van het hele proces van transplantatie – dat zeer complex is – is dat het ons vertelt dat de transplantaten die we gebruiken niet op ground zero staan. Ze zijn als kleine rokende wapens die we naar patiënten sturen, ofwel gedoemd om te falen, of slechts gedeeltelijk succes hebben.,
het creëren van ‘dood-defying’ insuline-producerende eilandjes voor transplantatie
het goede nieuws over deze bevindingen is dat eilandjes gemakkelijker te manipuleren zijn dan het immuunsysteem van patiënten, en deze bevinding zal ons helpen doelen voor toekomstige therapie vast te stellen. Met andere woorden, we hebben het potentieel om eilandjes te behandelen met ontstekingsremmende stoffen voorafgaand aan transplantatie.
naar mijn mening ligt het geheim van transplantatiesucces in de eilandjes, met als optie gentherapie., We proberen manieren uit om het eilandje genetisch te wijzigen zodat het het transplantatieproces overleeft en ontvangers in staat stelt hun eigen insuline te produceren.
de belangrijkste hindernis is het feit dat de eilandjes niet graag uit de alvleesklier worden gehaald. Bij transplantatie bij een ontvanger sterft naar schatting 70% binnen de eerste 24 tot 36 uur. Ze zijn erg fragiel-niet als een hart, dat je in een vriezer doos kunt zetten en het hele land kunt verschepen., Als we slagen in dit onderzoek, zal het wereldwijd veel lijden besparen en miljarden dollars aan gezondheidsbudgetten besparen.
in zeer spannend en recent onderzoek bij muizen heeft mijn team aangetoond dat het genetisch manipuleren van een eilandjetransplantaat met ontstekingsremmende stoffen voldoende is om een permanente overleving voor de meerderheid van de transplantaten mogelijk te maken. Dit wordt bereikt bij een zeer sterke immuunaanval bij de ontvanger en bij afwezigheid van enige immunosuppressie., Sommige van deze nieuwe gegevens tonen aan dat de gewijzigde eilandje enten regelgever T cellen veroorzaken die de aanval van de cellen van de krijger t stoppen, resulterend in tolerantie van de eilandjestransplantatie op lange termijn. Tolerantie is een term die door immunologen wordt gebruikt om de situatie te beschrijven waar het immuunsysteem een transplantatie niet meer aanvalt en het als een deel van het normale lichaam accepteert.
deze spannende studies tonen een nieuw, en belangrijk nieuw paradigma in transplantatie aan, waarbij de Islet graft T-cel beslissingen kan dicteren., Vanuit dit werk heeft mijn team het concept ontwikkeld van het ‘dood-trotserende eilandje’ dat beschermd zou worden tegen immuunaanvallen en zo de noodzaak om immunosuppressieve medicijnen te nemen zou wegnemen. De volgende fase van dit werk vordert gestaag en werkt aan het testen van deze aanpak bij mensen.