Retrovir

waarschuwingen

opgenomen als onderdeel van de rubriek voorzorgsmaatregelen.

voorzorgsmaatregelen

hematologische toxiciteit/beenmergsuppressie

RETROVIR dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten bij wie beenmergschade blijkt uit een granulocytentelling van minder dan 1.000 cellen per mm3 of hemoglobine van minder dan 9,5 g per dL. Hematologische toxiciteiten lijken verband te houden met de beenmergreserve van voor de behandeling en met de dosis en duur van de behandeling., Bij patiënten met gevorderde symptomatische HIV-1-ziekte waren anemie en neutropenie de belangrijkste waargenomen bijwerkingen. Bij patiënten die hematologische toxiciteit ervaren, kan een afname van hemoglobine al na 2 tot 4 weken optreden en neutropenie treedt gewoonlijk na 6 tot 8 weken op. Er zijn meldingen geweest van pancytopenie geassocieerd met het gebruik van RETROVIR, dat in de meeste gevallen reversibel was na stopzetting van het geneesmiddel., Tijdens behandeling met RETROVIR alleen of in combinatie met andere antiretrovirale middelen is echter significante anemie opgetreden, die in veel gevallen een dosisaanpassing, stopzetting van RETROVIR en/of bloedtransfusies noodzakelijk maakte.

frequente bloedtellingen worden sterk aanbevolen voor het opsporen van ernstige anemie of neutropenie bij patiënten met een slechte beenmergreserve, in het bijzonder bij patiënten met gevorderde HIV-1-ziekte die worden behandeld met RETROVIR. Voor HIV-1-geïnfecteerde personen en patiënten met asymptomatische of vroege HIV-1-ziekte worden periodieke bloedtellingen aanbevolen., Als zich anemie of neutropenie ontwikkelt, kan onderbreking van de dosering nodig zijn .

allergische reactie op Latex

De stoppen van de injectieflacon voor RETROVIR-injectie bevatten droog natuurlijk rubber (een latexderivaat) dat allergische reacties kan veroorzaken bij personen die gevoelig zijn voor latex.

myopathie

myopathie en myositis met pathologische veranderingen, vergelijkbaar met die veroorzaakt door de HIV-1-ziekte, zijn geassocieerd met langdurig gebruik van RETROVIR.,

lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose

lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose, waaronder fatale gevallen, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-analogen, waaronder zidovudine. Een meerderheid van deze gevallen heeft zich bij vrouwen voorgedaan. Vrouwelijk geslacht en obesitas kunnen risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatose bij patiënten die behandeld worden met antiretrovirale nucleoside-analogen., De behandeling met RETROVIR moet worden opgeschort bij elke patiënt die klinische of laboratoriumbevindingen ontwikkelt die wijzen op lactaatacidose of uitgesproken hepatotoxiciteit, waaronder hepatomegalie en steatose, zelfs bij afwezigheid van duidelijke transaminaseverhogingen.

gebruik in combinatie met op Interferon en ribavirine gebaseerde regimes bij HIV – 1/HCV Co-geïnfecteerde patiënten

In vitro studies hebben aangetoond dat ribavirine de fosforylering van pyrimidine nucleoside analogen zoals zidovudine kan verminderen. Hoewel er geen aanwijzingen zijn voor een farmacokinetische of farmacodynamische interactie (bijv., exacerbatie van anemie veroorzaakt door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine deel uitmaakt van het HIV-behandelingsschema wanneer ribavirine gelijktijdig werd toegediend met zidovudine bij patiënten die gelijktijdig met HIV-1/HCV besmet zijn. Gelijktijdige toediening van ribavirine en zidovudine wordt niet aangeraden. Er dient overwogen te worden zidovudine te vervangen bij een vastgestelde HIV-1/HCV combinatiebehandeling, met name bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie.,

leverdecompensatie (sommige fataal) is opgetreden bij patiënten die gelijktijdig met HIV-1/HCV besmet zijn en antiretrovirale combinatietherapie voor HIV-1 en interferon alfa met of zonder ribavirine kregen. Patiënten die interferon alfa met of zonder ribavirine en RETROVIR krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op behandelingsgerelateerde toxiciteit, in het bijzonder leverdecompensatie, neutropenie en anemie.

stoppen met RETROVIR dient als medisch aangewezen te worden overwogen., Dosisverlaging of stopzetting van interferon alfa, ribavirine of beide moet ook worden overwogen als verslechtering van de klinische toxiciteit wordt waargenomen, waaronder leverdecompensatie (bijv. Child-Pugh groter dan 6). Zie de volledige voorschrijfinformatie voor interferon en ribavirine.

immuunreconstitutiesyndroom

immuunreconstitutiesyndroom is gemeld bij patiënten die werden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie, waaronder RETROVIR., Tijdens de beginfase van de antiretrovirale combinatietherapie kunnen patiënten bij wie het immuunsysteem reageert een ontstekingsreactie ontwikkelen op indolente of nog aanwezige opportunistische infecties (zoals infectie met Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumonie of tuberculose), hetgeen verdere evaluatie en behandeling noodzakelijk kan maken.,

auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Grave, polymyositis en het syndroom van Guillain-Barré) zijn ook gemeld in de setting van immuunreconstitutie; de tijd tot het begin is echter variabeler en kan vele maanden na het begin van de behandeling optreden.

lipoatrofie

behandeling met zidovudine is in verband gebracht met verlies van subcutaan vet. De incidentie en ernst van lipoatrofie zijn gerelateerd aan cumulatieve blootstelling., Dit vetverlies, dat het duidelijkst is in het gezicht, de ledematen en de billen, kan slechts gedeeltelijk omkeerbaar zijn en de verbetering kan maanden tot jaren duren na het overschakelen naar een niet-zidovudine-bevattend regime. Patiënten dienen regelmatig gecontroleerd te worden op tekenen van lipoatrofie tijdens de behandeling met zidovudine en andere zidovudine-bevattende producten, en indien mogelijk moet de behandeling worden overgezet op een ander behandelingsschema als er een vermoeden van lipoatrofie bestaat.,

niet-klinische Toxicologie

carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

Zidovudine werd oraal toegediend in 3 doseringsniveaus aan afzonderlijke groepen muizen en ratten (60 vrouwen en 60 mannen in elke groep). Initiële enkelvoudige dagelijkse doses waren 30, 60 en 120 mg per kg per dag bij muizen en 80, 220 en 600 mg per kg per dag bij ratten., De dosissen in muizen werden verminderd tot 20, 30, en 40 mg per kg per dag na dag 90 wegens behandelingsgerelateerde bloedarmoede, terwijl in ratten slechts de hoge dosis tot 450 mg per kg per dag op dag 91 en toen aan 300 mg per kg per dag op dag 279 werd verminderd.

bij muizen traden 7 late (na 19 maanden) vaginale neoplasmata op (5 niet-gemetastaseerde plaveiselcelcarcinomen, 1 plaveiselcelpapilloom en 1 plaveiselpoliep) bij dieren die de hoogste dosis kregen. Een laat-verschijnende plaveiselcelpapilloma kwam voor in de vagina van een Midden-dosis dier. Er werden geen vaginale tumoren gevonden bij de laagste dosis.,

bij ratten traden 2 niet-gemetastaseerde vaginale plaveiselcelcarcinomen die laat (na 20 maanden) optraden bij dieren die de hoogste dosis kregen. Er traden geen vaginale tumoren op bij de lage of middelste dosis bij ratten. Geen andere drug-gerelateerde tumoren werden waargenomen in beide geslachten van beide soorten.

bij doses die tumoren veroorzaakten bij muizen en ratten was de geschatte geneesmiddelblootstelling (gemeten aan de hand van de AUC) ongeveer 3 maal (muis) en 24 maal (rat) de geschatte humane blootstelling bij de aanbevolen therapeutische dosis van 100 mg om de 4 uur.,

Het is niet bekend hoe voorspellend de resultaten van carcinogeniciteitsstudies bij knaagdieren voor de mens kunnen zijn.

twee transplacentaire carcinogeniciteitsstudies werden uitgevoerd bij muizen. In één studie werd zidovudine toegediend in doses van 20 mg per kg per dag of 40 mg per kg per dag vanaf dag 10 van de dracht tot en met de bevalling en lactatie, waarbij de dosering bij de nakomelingen gedurende 24 maanden postnataal werd voortgezet. De in dit onderzoek toegediende doses zidovudine leidden tot een blootstelling aan zidovudine van ongeveer 3 maal de geschatte menselijke blootstelling bij de aanbevolen doses., Na 24 maanden werd een toename van de incidentie van vaginale tumoren opgemerkt zonder toename van tumoren in de lever of long of een ander orgaan in beide geslachten. Deze bevindingen komen overeen met de resultaten van de standaard orale carcinogeniciteitsstudie bij muizen, zoals eerder beschreven. In een tweede studie werd zidovudine toegediend in maximaal verdraagbare doses van 12,5 mg per dag of 25 mg per dag (ongeveer 1.000 mg per kg niet-zwanger lichaamsgewicht of ongeveer 450 mg per kg voldragen lichaamsgewicht) aan zwangere muizen van Dag 12 tot en met dag 18 van de dracht., Er was een toename van het aantal tumoren in de longen, lever en vrouwelijke voortplantingsorganen bij de nakomelingen van muizen die de hogere dosis zidovudine kregen.

mutagenese

Zidovudine was mutageen in een 5178y / TK+ / – muislymfoomtest, positief in een in vitro celtransformatietest, clastogeen in een cytogenetische test met gekweekte humane lymfocyten, en positief in micronucleustesten bij muizen en ratten na herhaalde doses. Het was negatief in een cytogenetisch onderzoek bij ratten die een enkele dosis kregen.,

verminderde vruchtbaarheid

Zidovudine, toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten in doses tot 450 mg per kg per dag, dat is 7 keer de aanbevolen dosis voor volwassenen (300 mg tweemaal daags) gebaseerd op het lichaamsoppervlak, had geen effect op de vruchtbaarheid gebaseerd op conceptie percentages.

gebruik in specifieke populaties

zwangerschap

registratie voor blootstelling aan zwangerschap

Er is een register voor blootstelling aan zwangerschap dat de zwangerschapsuitkomsten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap aan RETROVIR zijn blootgesteld, controleert., Zorgverleners worden aangemoedigd om patiënten te registreren door te bellen naar de Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) op 1-800-258-4263.

Risicosamenvatting

beschikbare gegevens uit het JKP laten geen verschil zien in het totale risico op geboorteafwijkingen voor zidovudine in vergelijking met het achtergrondpercentage voor geboorteafwijkingen van 2,7% in de referentiepopulatie van het Metropolitan Atlanta Congenital defecten Program (MACDP) (zie gegevens). Het APR gebruikt de MACDP als referentiepopulatie voor geboorteafwijkingen in de algemene bevolking., Het MACDP evalueert vrouwen en baby ‘ s uit een beperkt geografisch gebied en bevat geen resultaten voor geboorten die plaatsvonden bij een zwangerschap van minder dan 20 weken. Het percentage miskramen wordt niet gerapporteerd in het JKP. Het geschatte achtergrondtarief van miskraam in klinisch erkende zwangerschappen in de algemene bevolking van de V. S. is 15% tot 20%. Het achtergrondrisico voor ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij de aangegeven populatie is onbekend.

hyperlactatemie, die het gevolg kan zijn van mitochondriale disfunctie, is gemeld bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan zidovudine-bevattende producten., Deze bijwerkingen waren in de meeste gevallen van voorbijgaande aard en asymptomatisch. Er zijn weinig meldingen geweest van ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen en andere neurologische aandoeningen. Er is echter geen causaal verband vastgesteld tussen deze voorvallen en blootstelling aan zidovudine-bevattende producten in utero of peri-partum (zie gegevens).

in een reproductiestudie bij dieren resulteerde toediening van oraal zidovudine aan vrouwtjesratten vóór paring en tijdens de dracht in embryotoxiciteit bij doses die een systemische blootstelling (AUC) veroorzaakten die ongeveer 33 keer hoger was dan de blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis., Er werd echter geen embryotoxiciteit waargenomen na orale toediening van zidovudine aan drachtige ratten tijdens organogenese bij doses die een systemische blootstelling (AUC) veroorzaakten die ongeveer 117 keer hoger was dan de blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis. Toediening van oraal zidovudine aan zwangere konijnen tijdens organogenese resulteerde in embryotoxiciteit bij doses die systemische blootstelling (AUC) veroorzaakten die ongeveer 108 keer hoger was dan de blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis., Er werd echter geen embryotoxiciteit waargenomen bij doses die een systemische blootstelling (AUC) veroorzaakten die ongeveer 23 keer hoger was dan de blootstelling bij de aanbevolen klinische dosis (zie gegevens).

Data

gegevens bij de mens

gebaseerd op prospectieve rapporten voor het JKP van meer dan 13.000 blootstellingen aan zidovudine tijdens de zwangerschap, resulterend in levendgeborenen (waarvan meer dan 4.000 blootgesteld in het eerste trimester), was er geen verschil tussen het totale risico op geboorteafwijkingen voor zidovudine in vergelijking met het achtergrondgeboorteafwijkpercentage van 2,7% in een Amerikaanse referentiepopulatie van de MACDP., De prevalentie van geboorteafwijkingen bij levendgeborenen was 3,2% (95% BI: 2,7% tot 3,8%) na blootstelling in het eerste trimester aan zidovudine-bevattende regimes en 2,8% (95% BI: 2,5% tot 3,2%) na blootstelling in het tweede/derde trimester aan zidovudine-bevattende regimes.

een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij met HIV-1 geïnfecteerde zwangere vrouwen om het nut van RETROVIR voor de preventie van maternaal-foetale HIV-1-transmissie vast te stellen . Behandeling met Zidovudine tijdens de zwangerschap verminderde het aantal maternaal-foetale HIV-1 transmissie van 24.,9% voor zuigelingen van moeders die met placebo zijn behandeld tot 7,8% voor zuigelingen van moeders die met zidovudine zijn behandeld. Er waren geen verschillen in zwangerschapsgerelateerde bijwerkingen tussen de behandelingsgroepen. Van de 363 pasgeborenen die werden geëvalueerd, traden congenitale afwijkingen met een vergelijkbare frequentie op tussen pasgeborenen van moeders die RETROVIR kregen en pasgeborenen van moeders die placebo kregen. De waargenomen afwijkingen omvatten problemen in de embryogenese (vóór 14 weken) of werden herkend op echografie voor of onmiddellijk na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.,het is aangetoond dat

Zidovudine de placenta passeert en de concentraties in neonataal plasma bij de geboorte waren in wezen gelijk aan die in maternaal plasma bij de bevalling . Bij pasgeborenen en zuigelingen die in utero of peri-partum zijn blootgesteld aan zidovudine-bevattende producten zijn lichte, voorbijgaande verhogingen van serumlactaatspiegels gemeld, die het gevolg kunnen zijn van mitochondriale disfunctie. Er zijn weinig meldingen geweest van ontwikkelingsachterstand, epileptische aanvallen en andere neurologische aandoeningen., Er is echter geen causaal verband vastgesteld tussen deze voorvallen en blootstelling aan zidovudine-bevattende producten in utero of peri-partum. De klinische relevantie van voorbijgaande verhogingen in serumlactaat is niet bekend.

gegevens bij dieren

een onderzoek bij drachtige ratten (bij 50, 150 of 450 mg per kg per dag vanaf 26 dagen vóór de paring tot en met de dracht tot postnatale dag 21) toonde verhoogde foetale resorpties aan bij doses die systemische blootstellingen (AUC) veroorzaakten die ongeveer 33 keer hoger waren dan de blootstelling bij de aanbevolen dagelijkse dosis bij de mens (300 mg tweemaal daags)., In een onderzoek naar de orale embryo-foetale ontwikkeling bij ratten (bij 125, 250 of 500 mg per kg per dag op Drachtdagen 6 tot en met 15) werden echter geen foetale resorpties waargenomen bij doses die een systemische blootstelling (AUC) veroorzaakten die ongeveer 117 keer hoger was dan de blootstelling bij de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens., Een mondelinge embryo-foetale ontwikkeling van de studie in konijnen (75, 150 of 500 mg per kg per dag op de Dracht Dag 6 tot en met 18) toonde een verhoogde foetale resorptions op de 500-mg-per-kilo-per-dag van de dosis, die systemische blootstelling (AUC) circa 108 keer hoger dan de blootstelling bij de aanbevolen dagelijkse menselijke dosis; er is echter geen foetale resorptions werden opgemerkt bij doses tot 150 mg per kg per dag in, die systemische blootstelling (AUC) ongeveer 23 keer hoger dan de blootstelling bij de aanbevolen dagelijkse menselijke dosis., Deze orale embryo-foetale ontwikkelingsstudies bij ratten en konijnen toonden geen aanwijzingen voor foetale misvormingen met zidovudine. In een ander onderzoek naar de ontwikkelingstoxiciteit vertoonden zwangere ratten (gedoseerd in een dosis van 3.000 mg per kg per dag van Dag 6 tot en met 15 van de dracht) een uitgesproken maternale toxiciteit en een verhoogde incidentie van foetale misvormingen bij blootstellingen hoger dan 300 maal de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van de AUC. Er waren echter geen tekenen van foetale misvormingen bij doses tot 600 mg per kg per dag.,

borstvoeding

samenvatting van het risico

de Centra voor ziektebestrijding en-preventie bevelen aan dat HIV-1-geïnfecteerde moeders in de Verenigde Staten hun kinderen geen borstvoeding geven om het risico van postnatale overdracht van HIV-1-infectie te vermijden. Zidovudine is aanwezig in de moedermelk. Er is geen informatie over de effecten van zidovudine op de zuigeling die borstvoeding krijgt of over de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie., Vanwege het potentieel voor (1) HIV-1 transmissie (bij HIV – negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-positieve zuigelingen), en (3) bijwerkingen in een Borstvoeding Baby instrueren moeders om geen borstvoeding te geven als ze RETROVIR krijgen.

gebruik bij kinderen

RETROVIR is onderzocht bij met HIV-1 geïnfecteerde pediatrische proefpersonen van ten minste 6 weken oud die HIV-1-gerelateerde symptomen hadden of die asymptomatisch waren met abnormale laboratoriumwaarden die wijzen op een significante HIV-1-gerelateerde immunosuppressie. RETROVIR is ook onderzocht bij pasgeborenen die perinataal zijn blootgesteld aan HIV-1 .,

geriatrisch gebruik

klinische studies met RETROVIR omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. In andere gerapporteerde klinische ervaring zijn geen verschillen in respons vastgesteld tussen oudere en jongere patiënten. In het algemeen dient de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, hetgeen de hogere frequentie weerspiegelt van een verminderde lever -, nier-of hartfunctie en van bijkomende ziekten of andere geneesmiddelen.,

nierinsufficiëntie

onveranderd zidovudine en zijn glucuronide metaboliet (gevormd in de lever) worden voornamelijk via renale excretie uit het lichaam geëlimineerd. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (CrCl minder dan 15 mL per min) wordt een dosisverlaging aanbevolen .

verminderde leverfunctie

RETROVIR wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme in de lever en zidovudine concentraties lijken verhoogd te zijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie, wat het risico op hematologische toxiciteit kan verhogen. Frequente controle van hematologische toxiciteiten wordt geadviseerd., Er zijn onvoldoende gegevens om dosisaanpassing van RETROVIR aan te bevelen bij patiënten met een verminderde leverfunctie of levercirrose .