familiaal voorkomen en genetische oorsprong van Linkerventrikelbeëindiging
net als andere primaire cardiomyopathieën (hypertrofische, verwijde, beperkende en aritmogene rechterventrikeldysplasie), is linkerventrikelbeëindiging vaak een familiale aandoening.5,6,8,13 in feite kunnen de getroffen familieleden worden geïdentificeerd in >50% van de gevallen., De familiale aard van de aandoening gaat vaak onopgemerkt, tenzij een systematische studie van familieleden wordt uitgevoerd. Net als bij andere cardiomyopathieën, index gevallen omvatten de meest ernstige vormen van de ziekte. De eerste beschrijvingen van geïsoleerde linkerventrikelbeëindiging omvatten gevallen van dit type, met ernstige systolische disfunctie en gevorderd hartfalen, een hoog percentage complicaties en slechte prognose., Wanneer een systematische studie van familieleden wordt uitgevoerd, worden individuen geïdentificeerd in de vroege fasen van de aandoening en/of met mildere of asymptomatische vormen, en met een betere prognose (ten minste in de middellange termijn).5,6 opnieuw kunnen we een analogie vaststellen met wat we hebben geleerd in andere cardiomyopathieën. Hypertrofische cardiomyopathie werd aanvankelijk beschouwd als een zeldzame entiteit met een hoge incidentie van plotselinge dood, maar zodra het beter bekend was, bleek het een relatief frequente ziekte te zijn, met een gunstige prognose in de meeste gevallen.,5,6
het herkennen van linkerventrikelbeëindiging als een bij uitstek familiale aandoening heeft geleid tot het zoeken naar genetische oorzaken. In een korte periode hebben we kunnen aantonen dat, net als andere primaire cardiomyopathieën, linkerventrikelbeëindiging ook genetisch heterogeen is. De oorzaak van de aandoening is geïdentificeerd als mutaties in genen geassocieerd met de mitochondriale functie, zoals G4.,5, dat codeert voor het eiwit tafazzin, genen gerelateerd aan het cytoskelet, zoals die van Alfa-dystrobrevin of dystrofine, genen die eiwitten coderen van de Z-lijn van het sarcomeer, zoals LDB3, dat het eiwit Cypher/ZASP codeert, genen van de interne kernmembraan-eiwitten (LMNA, dat codeert voor lamin A/C) en zelfs genen die sarcomerische eiwitten coderen zoals cardiaal Alfa-actine en de bèta-myosine zware keten.5,6,8,9,13-17 deze genetische heterogeniteit verklaart de variabiliteit in erfelijke patronen, morfologie, en veranderingen geassocieerd met linker ventriculaire niet-actie. De G4.,5 gen wordt gevonden in het X-chromosoom, wat verklaart waarom de aandoening erfelijk en geslachtsgebonden is in deze gevallen. Mutaties in dit gen zijn geassocieerd met verschillende fenotypen, zoals het Barth-syndroom (recidiverende neonatale neutropenie, vertraagde groei, gedilateerde cardiomyopathie of linkerventrikelbeëindiging) en geïsoleerde gedilateerde cardiomyopathie. Mutaties in het dystrofinegen (ook gekoppeld aan het X-chromosoom) veroorzaken spierdystrofieën (Duchenne en Becker) en kunnen gedilateerde cardiomyopathie met subklinische skeletmyopathie veroorzaken, zoals de mutaties in dystrobrevine., Mutaties in Cypher/ZASP en Lamine A/C vertonen autosomaal dominante erfelijke patronen. Mutaties in deze genen zijn gerelateerd aan de ontwikkeling van familiaire gedilateerde cardiomyopathie en, in het geval van Lamine A/C, aan de ontwikkeling van geleidingsstoornissen, skeletmyopathieën en andere fenotypen. De cardiale actine en beta-myosin zware kettinggenen zijn geassocieerd met de ontwikkeling van hypertrofische cardiomyopathie en gedilateerde cardiomyopathie, met een autosomale dominante overerving., Het is dus niet vreemd om individuen en families te vinden met overlappende fenotypen van hypertrofische en/of verwijde linkerventrikelbeëindiging.5,6,8,9,13-17
stöllberger et al geven aan dat niet-optreden van de linker ventrikel gepaard gaat met een hoge frequentie van neuromusculaire aandoeningen die zij in maximaal 80% van de gevallen melden. Noch wij, noch andere auteurs hebben een dergelijke hoge frequentie van geassocieerde neuromusculaire veranderingen gevonden, maar deze mogelijkheid moet duidelijk in gedachten worden gehouden., De leeftijd en de oorsprong van de patiënten die in elke reeks werden bestudeerd, bepalen waarschijnlijk de frequentie en het type van de geassocieerde aandoeningen. De systematische uitvoering van echocardiogrammen bij patiënten met neuromusculaire aandoeningen in een centrum dat toegang heeft tot neurologen zoals Professor Finsterer, geïnteresseerd in de cardiologische evaluatie van deze patiënten, zal leiden tot de identificatie van een groter percentage personen met linker ventriculaire niet-actie en neuromusculaire veranderingen., Patiënten zoals deze zullen minder vaak verschijnen in de echocardiografie laboratoria van centra waar deze ziekten dragen minder gewicht, maar kunnen worden doorverwezen voor harttransplantatie of hypertrofische cardiomyopathie, zoals ons geval is. Zonder twijfel maken neuromusculaire aandoeningen vaak deel uit van de klinische presentatie van niet-gediagnosticeerde cardiomyopathieën secundair aan mutaties in genen zoals G4.5, dystrofine, of Lamine A/C, die gerelateerd zijn aan dit type aandoening, terwijl ze zelden voorkomen wanneer de niet-actie secundair kan zijn aan mutaties in andere genen zoals die van cardiale actine.,
we weten niet of alle vormen van links ventriculaire niet-actie genetisch worden veroorzaakt, maar dit is zeer waarschijnlijk het geval. Zelfs in schijnbaar verworven vormen kan het fenotype van niet-actie zich alleen ontwikkelen als reactie op bepaalde stimuli bij genetisch gepredisponeerde individuen of patiënten met een specifieke myocardiale structuur. Er kan geen twijfel over bestaan dat op dit moment bij veel patiënten de ziekte secundair is aan de genetische verandering. In deze situaties vergemakkelijkt het identificeren van de oorzaak van de ziekte nieuwe diagnostische criteria: de aanwezigheid van de causale mutatie., In deze gevallen wordt de genetische diagnose onmiddellijk gebruikt als standaard om de klinische diagnosecriteria voor de ziekte te valideren. Om dit te doen, moet de relatie tussen de aanwezigheid van de mutatie en de ziekte duidelijk zijn vastgesteld. Bovendien moeten we niet vergeten dat de aanwezigheid van een mutatie vaak niet de enige factor is die de ontwikkeling van de ziekte bepaalt en dat er gezonde dragers kunnen bestaan.17 deze beperkingen moeten in het achterhoofd worden gehouden, maar het nut van de genetische diagnose om willekeurig vastgestelde diagnostische criteria te valideren staat buiten kijf., Bijvoorbeeld, in onze groep, van de genetische diagnose van een indexgeval met linker ventriculaire niet-actie waren we in staat om de variabele morfologische uitdrukking van de ziekte in talrijke dragers van dezelfde mutatie (E101K in het cardiale actin gen) van verschillende families te identificeren. Sommige voldeden aan de strenge criteria voor links ventriculaire niet-actie; in andere, hoewel ventriculaire morfologie vergelijkbaar was, was de mate van trabeculatie minder en de diagnose was niet overtuigend. Andere dragers vertoonden distale hypertrofie en het was onmogelijk om invaginaties en trabeculae duidelijk te identificeren., Bijgevolg was bij deze patiënten hypertrofische cardiomyopathie vastgesteld. In sommige gevallen waren hypertrabeculatie en lichte hypertrofie met restrictief fenotype aanwezig. Verschillende dragers, in verschillende families, presenteerden septumdefecten (fundamenteel van het interatriale septum).6 Deze families werden niet getroffen door 4 of 5 verschillende ziekten, maar één enkele ziekte met een identificeerbare oorzaak en manifestaties die typerend zijn, maar niet altijd in alle dragers voorkomen. Klinische en morfologische expressie varieert in alle genetische en verworven ziekten., Naar onze mening is het nogal kunstmatig en Willekeurig om te zeggen dat een individu geen linkerventrikelbeëindiging heeft (of hoe we een bepaald geval van de ziekte willen noemen) omdat de relatie tussen de niet-gecondenseerde en verdichte zones in end systole 1,7 is en niet >2. Familiale studies bij individuen met linker ventrikel nonaction tonen aan dat gevestigde diagnostische criteria beperkte gevoeligheid hebben en dat overlapping optreedt tussen fenotypen geïdentificeerd met verschillende namen., Deze overlap, de genetische heterogeniteit van de linker ventriculaire niet-actie en de variabiliteit van erfelijke patronen en geassocieerde fenotypen ondersteunen het standpunt dat de linker ventriculaire niet-actie niet als een enkele ziekte moet worden beschouwd, maar als een morfologische manifestatie die voorkomt bij verschillende ziekten met verschillende klinische, prognostische en optimale behandelingsetiologieën.
De moderne geneeskunde ontwikkelt zich door de juiste identificatie van ziekten, kennis van hun natuurlijke geschiedenis, en de ontdekking van hun oorzaken en pathofysiologische mechanismen., Op basis van deze kennis kunnen we de meest adequate strategieën vaststellen om elke ziekte te voorkomen en te behandelen. Aanvankelijk werden de symptomen gediagnosticeerd en behandeld, later kwamen syndromen, en vandaag de arts doel moet zijn om de specifieke ziekte van de individuele patiënt te diagnosticeren, te voorkomen en te behandelen. Een duidelijk voorbeeld van dit proces vindt plaats in cardiomyopathieën. In 50 jaar tijd zijn we overgegaan van het diagnosticeren en behandelen van deze ziekten volgens de symptomen naar het doen als een functie van het gen of causale mutaties., Dit proces is of is voorgekomen bij hypertrofische, verwijde en beperkende cardiomyopathieën en bij aritmogene rechterventrikeldysplasie. We moeten hetzelfde proces doorlopen voor deze recent gedefinieerde entiteit, genaamd linkerventrikelbeëindiging, spongiforme cardiomyopathie, of linkerventrikelhypertrabeculatie.
Zie artikel op pagina 130-6