AIDSVACCINS die in staat zijn om elke HIV-stam te bestrijden, zijn tot nu toe aan de wetenschap ontsnapt. HIV muteert vaak zijn vachteiwit, waardoor de inspanningen van vaccinmakers om voldoende Breed neutraliserende antilichamen op te wekken, worden vermeden.
soms kunnen HIV-geïnfecteerde mensen dergelijke antilichamen zelf aanmaken. Maar dit vereist meestal jaren van blootstelling aan het virus, waardoor het immuunsysteem zijn antilichamen in de loop van de tijd te wijzigen om gelijke tred te houden met HIV-mutaties, en komt over het algemeen te laat om infectie te voorkomen.
meer HMS nieuws hier.,”slechts een klein deel van de patiënten is in staat om in grote lijnen neutraliserende antilichamen te ontwikkelen, en tegen de tijd dat ze dat doen, is het virus al geïntegreerd in de genomen van hun T-cellen,” zei Ming Tian, docent genetica aan de Harvard Medical School en een onderzoeksmedewerker in het programma in cellulaire en Moleculaire Geneeskunde (PCMM) in het Boston Children ‘ s Hospital.
Tian maakt deel uit van een groep onder leiding van HMS hoogleraar genetica en PCMM-directeur Frederick Alt die een technologie heeft ontwikkeld om HIV-ontwikkeling sterk te versnellen.
beschreven Sept., 8 in cel, genereert de methode van de groep muismodellen met ingebouwde menselijke immuunsysteem. De modellen recapituleren wat het menselijk immuunsysteem doet, alleen veel sneller, waardoor onderzoekers continu potentiële HIV-vaccins kunnen testen en aanpassen.
een opgezwollen menselijk immuunsysteem
mensen die worden blootgesteld aan HIV (of een pathogeen) maken eerst antilichamen voor voorlopers, die vervolgens rijpen via mutatie en natuurlijke selectie—een evolutieachtig proces dat de antilichamen in de loop van de tijd beschermender maakt.,
“Dit is een langdurig proces waarbij veel intermediaire antilichamen betrokken zijn, waardoor het zeer uitdagend is om HIV-vaccins te ontwerpen om niet-geïnfecteerde personen te beschermen,” zei Alt, die ook de Charles A. Janeway Professor of Pediatrics is aan Boston Children ‘ s en co-senior auteur op het artikel.
” om deze inspanning te vergemakkelijken, wilden we een nieuw type gehumaniseerd muismodel ontwerpen dat meer fysiologisch zou zijn en ons in staat zou stellen zeer snel nieuwe vaccinatiestrategieën te testen,” zei hij.
hoe ontstaan op natuurlijke wijze grotendeels neutraliserende antilichamen tegen HIV?, Het team begon met de basiscomponenten van de bekende humane antilichaamrespons op HIV.
opbouwen van een divers immuunrepertoire
De B-lymfocyten van ons immuunsysteem assembleren antilichaamgenen uit bouwstenen die bekend staan als V (variabel), d (diversiteit) en J (verbindende) segmenten. Door verschillende V-D-J combinaties, kunnen onze B lymfocyten enorme aantallen verschillende antilichamen produceren-genoeg om bijna elke indringer te herkennen.,
nadat een B-cel een ziekteverwekker heeft herkend, muteert hij de V-D-J-sequentie, vaak in opeenvolgende stappen, waardoor zijn nakomelingen B-cellen nog sterkere antilichamen kunnen aanmaken.
eerder onderzoek had de structuur van grotendeels neutraliserende antilichamen tegen HIV aan het licht gebracht en leidde de V-D-J-combinaties af die hun precursoren vormden. Het team plaatste het overeenkomstige DNA in de embryonale stamcellen van de muis.,
de onderzoekers gebruikten vervolgens de gemodificeerde embryonale stamcellen om snel muizen te genereren waarvan de B-cellen werden geprimed om een zeer diverse reeks HIV—antilichaamprecursoren samen te stellen-waarbij het humane precursor grotendeels neutraliserende antilichaamv-segment werd gecombineerd met verschillende D-of J-segmenten.
een iteratief proces
de muizen begonnen met het maken van onrijpe “voorouder” antilichamen., Medewerkers van het National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Vaccine Research Center, samen met collega ‘ s van het Duke Human Vaccine Institute, het Scripps Research Institute, het Fred Hutchinson Cancer Research Center en andere instituten, stelden vervolgens sequentieel de testmuizen van het Alt lab bloot aan een reeks speciaal ontworpen HIV-antigenen.
door deze opeenvolgende blootstelling “leerden” de B-cellen van de dieren steeds meer diverse en effectieve gehumaniseerde antilichamen te produceren die uiteindelijk in staat waren om sommige HIV-virusstammen te neutraliseren.,
” in plaats van door generaties van muizenfokkerij te gaan om modellen te maken, stelt onze aanpak ons in staat om snel genomische elementen te verwijderen en te vervangen om veranderingen in B-cellen te creëren, ” legt Alt uit.
” zo kunnen we dit muismodel snel herprogrammeren met de intermediaire antilichaamgenen geselecteerd uit de eerste succesvolle immunisaties en ze blootstellen aan nieuwe antigenen, ” zei Alt. “Na verloop van tijd hopen we dat dit proces zal leiden tot het ontstaan van grotendeels neutraliserende HIV-antilichamen.,”
naarmate de geconstrueerde antigenen het systeem in werking stelden, konden de onderzoekers elke keer de ante verhogen, zodat de antilichamen mutaties kregen.
” je verplaatst de B-cellen in een richting en ontdek wat werkt en de potentiële ophangingen, ” zei Alt. “Dan werk je om erachter te komen hoe je vervolgens het muismodel en de immunogenen kunt aanpassen om uiteindelijk tot een grotendeels neutraliserende antilichaamfase te komen.,”
versnelde ontwikkeling van AIDS-vaccins
Er is nog een lange weg te gaan, maar Alt gelooft dat de technologie de zoektocht naar een echt effectief HIV-vaccin kan versnellen, evenals vaccins tegen andere virussen.
Het kan onderzoekers ook toelaten om zeer specifieke therapeutische antilichamen aan te maken.
” We hopen dat het in grote lijnen nuttig zal zijn, ” zei Alt.John Mascola, directeur van het NIAID Vaccine Research Center, was mede-eerste auteur van de studie., Tian en Hwei-Ling Cheng van het Alt lab en Cheng Cheng, Xuejun Chen en Hongying Duan van het Vaccine Research Center Waren co-eerste auteurs.,
Het onderzoek werd ondersteund door de National Institute of Allergy and Infectious Diseases van de National Institutes of Health (R01AI077595, AI020047, P01AI094419, U19AI109632), de NIH Centrum voor HIV/AIDS-Vaccin Immunologie en Immunogeen Ontdekking (AI100645, 5UM1AI100645, 1UM1AI100663), de International AIDS Vaccine Initiative Neutraliserende Antilichamen Consortium, de Samenwerking voor AIDS-Vaccin Ontdekking, de NIAID Vaccin Research Center, de Howard Hughes Medical Institute en de Ragon Instituut van MGH, MIT en Harvard.,
gebaseerd op een post op Vector, het blog over klinische en onderzoeksinnovatie bij Boston Children ‘ S.