William Clark ble født 1. August 1770 i Virginia og var den niende av 10 barn. Hans eldre bror, George Rogers Clark, var en kjent uavhengighetskrigen milits-sjef. Etter krigen, da William Clark var fjorten år gammel, flyttet familien til Kentucky, bosatte seg i nærheten av Louisville.
I 1789, Clark sluttet seg til Kentucky milits. Han har senere sluttet seg til den AMERIKANSKE Hæren, og til slutt blir en offiser., I 1795 han møtte og ble venner med Meriwether Lewis, og et år senere ble han forlot hæren for å administrere familiens plantasje.
Clark ble kontaktet av Meriwether Lewis i 1803 å bidra til å lede ekspedisjonen vest. Clark, med Lewis, forberedt for reisen ved å studere astronomi og kart å gjøre. I tillegg, Clark fikk i oppgave å sette sammen og lære opp en gruppe menn som skulle bli Corps of Discovery. Korpset følger en tvang navngitt person York, som Clark eide. Han, sammen med Meriwether Lewis, ledet Korpset av Funn til Stillehavet mellom 1804 og 1806.,
Når de kommer tilbake, President Thomas Jefferson utnevnt Clark rektor Indian agent til Louisiana-Territoriet, og i 1813 Clark ble Guvernøren i Missouri Territorium. I 1820 han tapte valget for å bli guvernør av den nye staten Missouri, og ble senere utnevnt til Superintendent of Indian Affairs i St. Louis i 1822. Han holdt dette innlegget til like før sin død i 1838.