ADVARSLER
inngå som en del av FORHOLDSREGLER avsnitt.
FORSIKTIGHETSREGLER
Hematologisk Toksisitet/benmargssuppresjon
RETROVIR bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har bein marg kompromiss dokumentert av granulocytte telle mindre enn 1 000 celler per mm3 eller hemoglobin mindre enn 9,5 g per dL. Hematologisk toxicities synes å være relatert til forbehandling bein marg forbeholder oss og til dose og varighet av behandlingen., Hos pasienter med avansert symptomatisk HIV-1 sykdom, anemi og neutropenia var den mest betydelige bivirkninger observert. Hos pasienter som opplever hematologisk toksisitet, en reduksjon i hemoglobin kan forekomme så tidlig som i 2 til 4 uker, og neutropenia oppstår vanligvis etter 6 til 8 uker. Det har vært rapporter om pancytopenia forbundet med bruk av RETROVIR, som var reversible i de fleste tilfeller etter opphør av stoffet., Imidlertid betydelig anemi, i mange tilfeller som krever dosejustering, seponering av RETROVIR, og/eller blodoverføringer, har oppstått under behandling med RETROVIR alene eller i kombinasjon med andre antiretrovirals.
Hyppige blodverdier er sterkt anbefalt å oppdage alvorlig anemi eller neutropenia i pasienter med dårlige bein marg reservere, spesielt hos pasienter med fremskreden HIV-1 sykdom som er behandlet med RETROVIR. For HIV-1-infiserte individer og pasienter med asymptomatiske eller tidlig HIV-1 sykdom, periodisk blod teller som er anbefalt., Hvis anemi eller neutropenia utvikler, dosering avbrudd kan være nødvendig .
Allergisk Reaksjon på Latex
flasken stoppere for RETROVIR injeksjon inneholder tørr naturgummi (lateks derivater) som kan forårsake allergiske reaksjoner i latex-følsomme individer.
Myopati
Myopati og myositt med patologiske forandringer, lik den som er produsert av HIV-1 sykdom, har vært forbundet med langvarig bruk av RETROVIR.,
melkesyreacidose Og Alvorlige Hepatomegaly Med Steatosis
melkesyreacidose og alvorlige hepatomegaly med steatosis, inkludert fatale tilfeller er rapportert ved bruk av nukleosidanaloger, inkludert zidovudine. Et flertall av disse sakene har vært i kvinner. Kvinnelige sex og fedme kan være risikofaktorer for utvikling av melkesyreacidose og alvorlige hepatomegaly med steatosis hos pasienter som behandles med antiretroviral nukleosidanaloger., Behandling med RETROVIR skal være suspendert i enhver pasient som utvikler klinisk laboratorium eller funn som tyder på melkesyreacidose eller uttalt hepatotoxicity, som kan omfatte hepatomegaly og steatosis selv i fravær av merket transaminase høyder.
Bruk Med Interferon Og Ribavirin-Baserte Regimer I HIV-1/HCV-Co-infiserte Pasienter
In vitro-studier har vist at ribavirin kan redusere phosphorylation av pyrimidin nukleosidanaloger som zidovudine. Selv om ingen spor av en farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjon (f.eks., tap av HIV-1/HCV virologic undertrykkelse) ble sett når ribavirin var coadministered med zidovudine i HIV-1/HCV-co-infisert fag , forverring av anemi på grunn av ribavirin har blitt rapportert når zidovudine er en del av HIV-behandlingen. Coadministration av ribavirin og zidovudine er ikke anbefalt. Det bør vurderes å sette zidovudine etablert i kombinasjon HIV-1/HCV-behandlingen, spesielt hos pasienter med en kjent historie av zidovudine-indusert anemi.,
Nedsatt dekompensering (noen dødelig) har oppstått i HIV-1/HCV-co-infiserte pasienter som fikk kombinasjonen antiretroviral behandling for HIV-1 og interferon alfa med eller uten ribavirin. Pasienter som mottar interferon alfa med eller uten ribavirin og RETROVIR bør overvåkes nøye for behandling-forbundet toxicities, spesielt nedsatt dekompensering, neutropenia, og anemi.
Seponering av RETROVIR bør anses som medisinsk riktig., Dose reduksjon eller seponering av interferon alfa, ribavirin, eller begge deler bør også vurderes om forverring av kliniske toxicities er observert, inkludert nedsatt dekompensering (f.eks., Child-Pugh større enn 6). Se hele forskrivning informasjon for interferon og ribavirin.
Immun Rekonstituering Syndrom
Immun rekonstituering syndrom har blitt rapportert hos pasienter behandlet med kombinert antiretroviral behandling, inkludert RETROVIR., I den første fasen av kombinert antiretroviral behandling, pasienter med immunforsvaret reagerer kan utvikle en inflammatorisk respons til treg eller gjenværende opportunistiske infeksjoner (som Mycobacterium avium infeksjoner, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii pneumoni , eller tuberkulose), noe som kan medføre behov for videre vurdering og behandling.,
Autoimmune sykdommer (for eksempel Graves’ sykdom, polymyositt, og Guillain-Barré syndrom) har også vært rapportert å forekomme i innstillingen av immun rekonstituering, men tid til å utbruddet er mer variabel, og kan oppstå mange måneder etter behandlingsstart.
Lipoatrophy
Behandling med zidovudine har vært forbundet med tap av underhudsfett. Insidens og alvorlighetsgrad av lipoatrophy er i slekt å kumulativ eksponering., Dette fett tap, som er mest tydelig i ansikt, armer og rumpe, kan være bare delvis reversible og forbedring kan ta måneder til år etter bytte til en ikke-zidovudine-inneholder diett. Pasienter bør regelmessig vurderes for tegn på lipoatrophy under behandling med zidovudine og andre zidovudine-holdige produkter, og om mulig, behandlingen bør være byttet til en alternativ diett hvis det er mistanke om lipoatrophy.,
Nonclinical Toksikologi
Carcinogenesis, Mutagenesis, nedsatt Fertilitet
Carcinogenesis
Zidovudine ble administrert oralt på 3 dosering nivåer for å skille grupper av mus og rotter (60 kvinner og 60 menn i hver gruppe). Første single daglige doser var 30, 60 og 120 mg per kg per dag i mus og 80, 220, og 600 mg per kg per dag i rotter., Doser i mus ble redusert til 20, 30 og 40 mg per kg per dag etter Dag 90 grunn av behandling-relaterte anemi, mens i rotter bare den høye dosen ble redusert til 450 mg per kg per dag på Dag 91 og deretter til 300 mg per kg per dag på Dag 279.
I mus, 7 sent vises (etter 19 måneder) vaginal neoplasmer (5 ikke-metastasizing spinocellulært karsinom, 1 plateepitelkreft papilloma, og 1 plateepitelkreft polypper) oppstod i dyr gitt høyeste dose. En sen-vises plateepitelkreft papilloma skjedde i vagina av en midt-dose dyr. Ingen skjede svulster ble funnet ved laveste dose.,
I rotter, 2 sen-vises (etter 20 måneder), ikke-metastasizing vaginal spinocellulært karsinom skjedde i dyr gitt høyeste dose. Ingen skjede svulster forekom i lave eller middels dose i rotter. Ingen andre narkotikarelaterte svulster ble observert i begge kjønn av begge arter.
Ved doser som ga svulster i mus og rotter, anslått eksponering stoffet (målt ved AUU) var omtrent 3 ganger (mus) og 24 ganger (rat) beregnet human eksponering på anbefalt terapeutisk dose av 100 mg hver 4 time.,
Det er ikke kjent hvor logisk resultatene av gnager kreftfremkallende studier kan være for mennesker.
To transplacental kreftfremkallende studier ble utført i mus. En studie administreres zidovudine ved doser på 20 mg per kg per dag eller 40 mg per kg per dag fra Svangerskapet Dag 10 til drektige og ammende med dosering fortsetter i avkom i 24 måneder etter fødselen. Doser av zidovudine det gis i denne studien produsert zidovudine eksponeringer ca 3 ganger beregnet human eksponering på anbefalte doser., Etter 24 måneder, en økning i forekomsten av vaginal svulster var kjent med ingen økning i svulster i lever eller lunge eller noe annet organ i begge kjønn. Disse funnene er konsistente med resultatene av standard oral kreftfremkallende studier i mus, som beskrevet tidligere. En annen studie administreres zidovudine ved maksimal tolerert dose av 12.5 mg per dag eller 25 mg per dag (ca 1000 mg per kg nonpregnant kroppsvekt eller ca 450 mg per kg av begrepet kroppsvekt) til gravide mus Dager fra 12 til 18 av svangerskapet., Det var en økning i antall svulster i lungene, leveren, og kvinnelige reproduktive trakter i avkom fra mus som mottar høyere dose nivå av zidovudine.
Mutagenesis
Zidovudine var mutagene i en 5178Y/TK+/- mus lymfom analysen, positive i en in vitro-celle transformasjon analysen, clastogenic i en cytogenetic-analysen ved bruk av kultivert humane lymfocytter, og positiv i mus og rotte micronucleus tester etter gjentatte doser. Det var negativ i en cytogenetic studie i rotter gitt en enkelt dose.,
Nedskrivning Av Fruktbarhet
Zidovudine, administreres til hann-og hunnrotter ved doser opp til 450 mg per kg per dag, som er 7 ganger anbefalt voksen dose (300 mg to ganger daglig) basert på kroppens overflate, hadde ingen effekt på fertilitet basert på oppfatning priser.
Bruk I Spesifikke Populasjoner
Graviditet
Graviditet Eksponering Register
Det er en graviditet eksponering registret som overvåker graviditet utfall hos kvinner utsatt for RETROVIR under graviditet., Helsepersonell oppfordres til å registrere pasienter ved å ringe Antiretroviral Graviditet Register (APR) på 1-800-258-4263.
Risikoen Oppsummering
Tilgjengelige data fra den APR viser ingen forskjell i den generelle risikoen for fødselsskader for zidovudine sammenlignet med bakgrunn pris for misdannelser på 2,7% i Metropolitan Atlanta Medfødte Defekter Program (MACDP) referanse til befolkningen (se Data). Den APR bruker MACDP som USA referanse befolkningen for misdannelser i befolkningen generelt., Den MACDP evaluerer kvinner og spedbarn fra et begrenset geografisk område, og omfatter ikke resultater for fødsler som fant sted på mindre enn 20 weeks’ svangerskapet. Frekvensen av spontanabort er ikke rapportert i den APR. Estimert bakgrunnen pris for spontanabort i klinisk anerkjent svangerskap i den AMERIKANSKE befolkningen er 15% til 20%. Bakgrunnen risiko for store misdannelser og abort for den samme populasjonen er ukjent.
Hyperlactatemia, som kan være på grunn av mitokondrie dysfunksjon, har blitt rapportert hos spedbarn med i utero eksponering for zidovudine-holdige produkter., Disse hendelsene var forbigående og asymptomatiske i de fleste tilfeller. Det har vært få rapporter av utviklingsmessige forsinkelser, beslag og andre nevrologiske sykdommer. Imidlertid, en kausal sammenheng mellom disse hendelsene og eksponering for zidovudine-holdige produkter i fosterlivet eller peri-partum har ikke blitt etablert (se Data).
I et dyrs reproduksjon studie, administrasjon av p zidovudine til hunnrotter før parring og under hele svangerskapet resulterte i embryotoxicity ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 33 ganger høyere enn eksponering på anbefalt klinisk dose., Det er imidlertid ingen embryotoxicity ble observert etter oral administrasjon av zidovudine til gravide rotter under organogenesis ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 117 ganger høyere enn eksponeringer på anbefalt klinisk dose. Administrasjon av p zidovudine til drektige kaniner under organogenesis resulterte i embryotoxicity ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 108 ganger høyere enn eksponering på anbefalt klinisk dose., Det er imidlertid ingen embryotoxicity ble observert ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 23 ganger høyere enn eksponeringer på anbefalt klinisk dose (se Data).
Data
Menneskelige Data
Basert på fremtidige rapporter til den APR av over 13 000 eksponeringer til zidovudine under graviditet resulterer i levendefødte (inkludert over 4000 utsatt i første trimester), var det ingen forskjell mellom den samlede risiko for misdannelser for zidovudine sammenlignet med bakgrunn misdannelse pris på 2,7% i en AMERIKANSK referanse befolkningen i MACDP., Forekomsten av misdannelser i levendefødte var 3,2% (95% CI: 2.7% til 3,8%) etter første trimester eksponering for zidovudine-inneholder regimer og 2,8% (95% CI: 2.5% til 3,2%) etter andre/tredje trimester eksponering for zidovudine-inneholder regimer.
En randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie ble gjennomført i HIV-1-smittet gravide kvinner for å fastslå nytten av RETROVIR for forebygging av maternal-føtal HIV-1-smitte . Zidovudine behandling under svangerskapet reduserte frekvensen av maternal-føtal HIV-1 overføring fra 24.,9% for barn født av placebotreated mødre og 7,8% for barn født av mødre som behandles med zidovudine. Det var ingen forskjeller i svangerskapet-relaterte bivirkninger mellom behandlingsgruppene. Av 363 neonates som ble evaluert, medfødte misdannelser skjedde med tilsvarende frekvens mellom neonates født av mødre som fikk RETROVIR og neonates født av mødre som fikk placebo. Den observerte avvik inkludert problemer i embryogenesis (før til 14 uker) eller ble anerkjent på ultralyd før eller umiddelbart etter oppstart av studiet stoffet.,
Zidovudine har vist seg å krysse placenta og konsentrasjoner i neonatal plasma ved fødselen var i hovedsak lik de som er i mors plasma ved levering . Det har vært rapporter om mild, forbigående økning i serum laktat nivå, som kan være på grunn av mitokondrie dysfunksjon, i neonates og spedbarn eksponert i fosterlivet eller peri-partum å zidovudine-holdige produkter. Det har vært få rapporter av utviklingsmessige forsinkelser, beslag og andre nevrologiske sykdommer., Imidlertid, en kausal sammenheng mellom disse hendelsene og eksponering for zidovudine-holdige produkter i fosterlivet eller peri-partum har ikke blitt etablert. Den kliniske relevansen av forbigående økning i serum laktat er ukjent.
Dyr Data
En studie på gravide rotter (50, 150, eller 450 mg per kg per dag fra 26. dager før paring gjennom svangerskapet til postnatal Dag 21) viste økt føtal resorptions ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 33 ganger høyere enn eksponering ved anbefalt daglig dose menneskelig (300 mg to ganger daglig)., Imidlertid, i en muntlig embryo-fosterutvikling studie i rotter (på 125, 250 eller 500 mg per kg per dag på Svangerskapet Dager 6 til 15), ingen fosterets resorptions ble observert ved doser som ga systemisk eksponering (AUU) ca 117 ganger høyere enn eksponeringer ved anbefalt daglig dose menneskelig., En muntlig embryo-fosterutvikling studere i kaniner (75, 150, eller 500 mg per kg per dag på Svangerskapet Dag 6 til 18) viste økt føtal resorptions på 500-mg per kg per dag dose, som produserte systemisk eksponering (AUU) ca 108 ganger høyere enn eksponering ved anbefalt daglig dose menneskelig, men ingen fosterets resorptions ble registrert ved doser opp til 150 mg per kg per dag, som produserte systemisk eksponering (AUU) ca 23 ganger høyere enn eksponeringer ved anbefalt daglig dose menneskelig., Disse muntlige embryo-fosterutvikling studier i rotte og kanin åpenbart ikke bevis for føtale misdannelser med zidovudine. I en annen utviklingsforstyrrelse toksisitet studie, gravide rotter (dosert med 3000 mg per kg per dag Dager fra 6 til 15 av drektigheten) viste markert mortoksisitet og en økt forekomst av føtale misdannelser ved eksponeringer større enn 300 ganger anbefalt daglig dose menneskelig basert på AUU. Men, det var ingen tegn på føtale misdannelser ved doser opp til 600 mg per kg per dag.,
Amming
Risikoen Oppsummering
Centers for Sykdom Kontroll og Forebygging anbefaler at HIV-1-infiserte mødre i Usa ikke ammer sine spedbarn for å unngå å risikere postnatal smitte av HIV-1-infeksjon. Zidovudine er til stede i morsmelk. Det er ingen informasjon om effekten av zidovudine på spedbarn ammes eller virkningene av stoffet på melkeproduksjonen., Â Grunn av fare for (1) HIV-1-overføring (i HIV-negative spebarn), (2) å utvikle viral resistens (i HIV – positive spedbarn), og (3) bivirkninger hos et spedbarn ammes instruere mødre ikke å amme hvis de mottar RETROVIR.
Barn
RETROVIR har blitt studert i HIV-1-infiserte pediatric fag minst 6 uker som hadde HIV-1-relaterte symptomer eller som var asymptomatiske med unormal laboratorium verdier som indikerer betydelig HIV-1-relaterte immunsuppresjon. RETROVIR har også vært studert i neonates perinatally utsatt for HIV-1 .,
Eldres Bruk
Kliniske studier av RETROVIR ikke inneholde tilstrekkelig antall fag i alderen 65 og over til å finne ut om de reagerer annerledes enn yngre fag. Andre rapporterte klinisk erfaring har ikke identifisert forskjeller i svar mellom eldre og yngre pasienter. Generelt dose utvalget for en eldre pasient bør være forsiktige, og gjenspeiler større frekvens av nedsatt lever -, nyre -, eller hjertefunksjon, og av samtidig sykdom eller annen medikamentell behandling.,
Nedsatt Nyrefunksjon
Uendret zidovudine og dens glucuronide metabolitt (dannet i leveren) er i hovedsak eliminert fra kroppen ved renal utskillelse. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl mindre enn 15 mL per min), dosering reduksjon anbefales .
Nedsatt leverfunksjon
RETROVIR er i hovedsak eliminert ved hepatisk metabolisme og zidovudine konsentrasjoner synes å være økt hos pasienter med nedsatt lever-funksjon, som kan øke risikoen for hematologisk toksisitet. Hyppig overvåking av hematologisk toxicities anbefales., Det er ikke nok data til å anbefale dose justering av RETROVIR i pasienter med nedsatt nedsatt funksjon eller levercirrhose .