Frontiers i Immunologi (Norsk)

The association of autoimmune sykdommer med HLA har vært kjent i mange tiår. Til dags dato, men de underliggende mekanismene som ikke er fullt ut forstått.

Den nylig innførte genome-wide association studies (GWAS) har antydet at flere gener som samler seg i felles trasé bidra til genetisk mottakelighet i slike lidelser., Likevel, for de fleste autoimmune/autoinflammatory sykdommer, HLA-gener er den desidert sterkeste risikofaktorer. På grunnlag av noen foreninger har nå blitt belyst, særlig i de tilfeller der eksogene faktorer som er involvert.

Sykdommer som Involverer Anti-Selv-Reaktivitet Utløst av Kjent Eksogene Faktorer

Cøliaki (CD) er en kompleks lidelse av tynntarmen med en sterk genetisk komponent, som er forårsaket av en uhensiktsmessig immunrespons mot svelget hvete gluten., Gluten peptider er endret av enzymet transglutaminase og lagt inn i sporet til spesifikke DQ2 molekyler. Denne hendelsen utløser en TCR-mediert cytokin cascade forårsaker patologi. I 95% av tilfellene, de «skyldige» molekyl er DQ2, mens i de resterende 5%, gluten-avledet peptider er presentert av DQ8-molekyler (1-3).

overfølsomhet for beryllium induserer kronisk beryllium sykdom (CBD), en annen lidelse som er forbundet med en bestemt polymorf aminosyre, Glu69, i HLA-DP-beta-kjede er godt etablert., Tilstedeværelsen av Glu69, sammen med en negativt ladet aminosyre på P4 av peptid og to andre negativt ladet aminosyrer i sporet, gjør det mulig binding av beryllium til HLA-DP-molekyler. Dette utløser et beryllium-spesifikke polyklonale T-celle respons fører til betennelse og skade på vev (4-6).

Legemiddel overfølsomhet kan manifestere seg i genetisk disponert for fag. Et eksempel er gitt ved den anti-retroviral bedøve abacavir; dette molekylet kan indusere en overfølsomhetsreaksjon i individer positivt for HLA-B*5701 klasse i-molekyler., Mekanismen har blitt offentliggjort, og viser at abacavir legger seg i F lomme av HLA-B*5701 groove dermed hindre binding av store tryptofan, foretrukket C-terminal anker for HLA-B*5701, som dermed erstattes av enten Ile eller Leu. Dette endrer peptid repertoar med 25%, slippe løs en sterk, HLA-begrenset og anti-selv-polyklonale CD8+ T-celle respons. Mekanismen er svært spesifikke og forekommer i HLA-B*5701, men ikke i bærere av HLA-B*5702 eller HLA-B*5703 alleler som avviker fra B*5701 for tre eller to aminosyrer på stillinger 114, 116, og 156, henholdsvis., Disse tre posisjonene har vist seg å være relevante for spesifisiteten av F lomme, så vel som for engasjement av tapasin, en chaperon som binder HLA-klasse i-molekyler i ER (7, 8).

Sykdommer som Involverer en Anti-Selv-Reaktivitet Utløst av Udefinert Endogene Faktorer

I andre HLA-klasse II-forbundet autoimmune sykdommer, slik som revmatoid artritt (RA) eller type 1-diabetes (T1D), utløsende antigener er ukjent, men det er ingen grunn til å tro at de mekanismene som er annerledes., Ja, nesten hele sammenslutning av HLA med RA kan tilskrives fire HLA-DR aminosyre posisjoner (aminosyrer 11, 13, 71 og 74 i beta-kjede) i sporet på HLA-DR-molekyler som peker til antigenpresentasjon som utløse sykdom (9).

I tilfelle av T1D, tilstedeværelse av Asp57 i HLA-DQ-beta-kjede er sterkt beskyttende noe som tyder på at det hemmer binding av diabetogenic selv-peptid(s) (10, 11). En mer raffinert 4-sifret analyse har etablert posisjon 57 i HLA-DQß1 kan i seg selv forklare 15.2% av den totale fenotypiske variasjon i T1D, økte til 26.,9% med bidrag av HLA-DRß1 posisjoner 13 og 71. De tre posisjoner sammen forklarte 90% av den fenotypiske variasjon i HLA-DRB1–HLA-DQA1–HLA-DQB1 locus. Disse observasjonene impliserte, i tillegg til pocket P9, pocket P4 av antigen-bindende groove i presentasjonen av diabetogenic peptider (11). GWAS analysen har vist at andre gener som er involvert i den utløser av sykdommen, men de er langt mindre relevant enn HLA. Selv om noen antigener som preproinsulin har blitt funnet å være mål av T-celler, innebærer dette bare en andel av pasientene (12).,

T-Celle Synspunkt

Ett åpent spørsmål er arten av TCRs forårsaker patogene T-celle responser. I tilfelle av CD, T-celle respons etterligner en anti-selv-innregning og, i tilfelle av CBD, ødelegging av HLA-DP peptidome fremkaller en robust T-celle respons. Imidlertid, i andre tilfeller, rollen av T-celler og arten av TCRs er langt fra å være definert. Det er en vanlig oppfatning at effector T celle kloner har å unnslippe thymic-negative utvalget., De er derfor sannsynlig å uttrykke lav affinitet TCRs som trenger å bli «vekket» av cross-reaktiv, antagelig vanlige patogene, og/eller ved en inflammatorisk kaskade (13). Selv om eksistensen av regulatoriske T-celler er nå godt etablert, er det fortsatt vanskelig for å tro at kontroll av autoreactivity er helt avhengig av slike celler (14, 15). En alternativ forklaring er at romanen «jeg» – antigener er dannet av mekanismer slik som de som er omtalt ovenfor, eller ved post-transcriptional endringer.,

HLA-Klasse i-Mediert Sykdommer

Det er interessant å merke seg at foreningen av noen sykdommer med HLA-klasse i som har vært ansett som et unntak til regelen, og for hvert sykdom, bestemte mekanismer har blitt postulert. Imidlertid flere observasjoner peker mot en mer samlende vise.

det er Interessant posisjon 116 i F lomme av HLA-klasse i, som har vært involvert i overfølsomhet for abacavir, spiller også en sentral rolle i foreningen av HLA-B*27 med bekhterevs sykdom (AS)., I dette tilfellet, HLA-B*27 undertyper forbundet med SOM har en Asp i posisjon 116, erstattet i den ikke-sykdom predisponerende alleler av en annen aminosyre (Tyr i B*2706 og Hans i B*2709). HLA-B*2707, som har tilknytning SOM vises mindre robust, har også en Tyr i posisjon 116 det, men kommer sammen med en annen konstellasjon av polymorfe rester (16-18). Faktisk, F lomme av disse HLA-molekyler er relevante for peptid overnatting og påvirker fleksibiliteten i hele molekylet, og areal sett av TCR (19).,

Det er fristende å spekulere i det, som i tilfellet med abacavir eller beryllium, små molekyler som kan trenge inn i lommen og dramatisk endre peptid repertoaret fra «jeg» til «ikke-selv.»Dette ville gjøre det meningsløst forsøk på å skille ut spesifikke patogene peptid(s).

Det avgjørende rolle antigenpresentasjon i utbruddet av sykdommen er også indikert av den observasjonen som minst tre HLA-klasse i-assosierte sykdommer, SOM, Behçet, og psoriasis (Ps), assosiert med HLA-B*27, HLA-B*51, og HLA-C*06, henholdsvis, dele en forbindelse med ERAP1., Dette er en aminopeptidase av det ER som former peptid repertoar av HLA klasse i-molekyler. Det er interessant at foreningen bare forekommer hos pasienter med den mottakelige HLA klasse i-allelet, viser en epistatisk samspillet mellom de to genene (20, 21).

Enda mer spennende er den observasjon at HLA-B*27, HLA-B*51, og HLA-C*06 sammen med HLA-B*5701 er den sterkeste beskyttende faktor mot HIV-infeksjon (22, 23)., Det har blitt observert at noen av de immunodominant peptider som presenteres av disse allelene er mindre utsatt for mutasjoner på grunn av strukturelle og funksjonelle begrensninger. Som et eksempel, HLA-B27-positive personer viser en reaktivitet mot immunodominant epitope (KK10 epitope) av HIV-p24/Vits. Viral flykte i dette tilfellet innebærer tap av P2 anker. Imidlertid, denne mutasjonen er ikke formelt er akseptabelt for virus med mindre en annen mutasjon i samme epitope ikke skje, en svært usannsynlig hendelse (24)., Det er også mulig at en bredere polyfunctionality og en høyere funksjonelle avidity av virus-spesifikke cytotoksiske CD8 T-celler er begrenset for disse alleler, tillate å montere en bred og effektiv respons, som er omdirigert til slutt mot «selv» antigener. Faktisk, i hvert fall i tilfelle av HLA-B*27, beskyttelse strekker seg til hepatitt C-virus som tillegg (25).

en Annen sykdom sterkt assosiert med HLA-klasse-jeg er Birdshot Chorioretinopathy, en sjelden form for bakre uveitt, der 85-97.5% av pasientene er HLA-A*29 positive., Sykdommen viser en forening med ERAP2, en annen ER aminopeptidase involvert i peptid trimming (26). ERAP2 også assosierer med SOM både HLA-B*27-positive og negative pasienter (27) og Ps (28), forsterke ideen om at utformingen av peptid repertoar er avgjørende for disse sykdommer til å skje, selv i fravær av den «legitime» HLA-molekyl.

En Evolusjonær Øyekast

Det er også mulig, men vanskelig å påvise, at disse «spesielle» HLA-klasse i-alleler har blitt valgt i løpet av evolusjonen av ødeleggende epidemier., I denne sammenhengen er det interessant å merke seg den skjeve fordelingen av noen av disse allelene og tilhørende sykdommer. For eksempel, HLA-B*51 frekvensen varierer langs en sti som minner om silk road (29, 30), eller positiv sammenheng mellom avstanden fra ekvator og utbredelsen av Ps (31) så vel som distribusjon av HLA-B*27 langs en nord-sør gradient (32, 33)., Interessant, dette samsvarer også med styrken av association oppdra et forsømt, men relevante spørsmål: hvor mye HLA-assosierte sykdommer må dele med de samme lidelser som mangler relevante HLA-alleler? Familien studier på arv av disse ikke-kanoniske former av sykdommen kan være nyttig, men genetikk av disse årskullene er hemmet av det lave antallet av fag og av det mangfold av sykdommer.,

Nye Ideer fra Nyere Funn

Derfor, vi foreslår her at sammenhengen mellom HLA-klasse-i og HLA-klasse II med sykdommer er basert på tilsvarende mekanismer og kan betraktes som en unicum. I enkelte sykdommer som for eksempel gluten intoleranse, en bestemt antigen har styrke til å aktivere en robust T-celle respons, i noen andre, som for eksempel CBD eller abacavir overfølsomhet, små molekyler som kan dramatisk påvirke peptid repertoar dermed allergifremkallende «sovende» T-celle kloner og slippe løs en inflammatorisk kaskade (Tabell 1).,

Den siste modellen er gjeldende også for andre sykdommer, for eksempel der et par av rester i F lomme som gjør forskjellen, og som mange tiltak har ikke produsert en definitiv forklaring så langt., Denne modellen kan muligens konto også for vev spesifisitet observert i noen sykdommer, hvis man har spekulert i at den utløsende molekyler, som kan være så liten som en metall-ion, er mer rikelig i noen vev, som observert i tilfelle av CBD. Av merk, det er noen HLA-alleler som gir følsomhet for ulike sykdommer som for eksempel i tilfelle av DQB1*0201 som har blitt funnet assosiert med opp til åtte forskjellige sykdommer med forskjellige målet vev (37). I denne sammenheng kan det være tilfeller hvor uforutsigbar, nylig generert epitopes kan være uttrykt i en vev-spesifikk måte., Det har blitt vist at proteasome, som er standardinnstillingen for HLA-klasse i-epitopes, kan generere peptider som er skjøtes sammen fra to ulike fragmenter av den samme protein, og at denne gruppen står for en fjerdedel av hele immunopeptidome. Denne hendelsen kan skje i et vev-spesifikk måte, og generere roman epitopes. Dette unike sett av antigener er derfor gode kandidater som triggere for autoimmunitet (38).

RNA endringer som RNA-redigering kan gi nye epitopes ved å fremkalle post-transcriptional modifikasjoner av RNA-sekvens (39)., Det har også blitt vist at selv korte RNAs, dvs., sirkulær RNAs, som ble antatt å ha en regulerende rolle, kan faktisk være oversatt og bli kilde til nye epitopes (40). I tillegg er defekt ribosom-produkter (Drypp) er kontinuerlig produsert under stress forhold, og de har vist seg å være behandlet og presentert (41).

Alle disse mekanismene kan på bestemte vilkår og i en vev-bestemt måte, generere endret selv som kan frigjøre en T-celle respons., I denne sammenheng, en nylig utført undersøkelse viste at i T1D, det Drypper oversatt fra en leser-ramme flyttet sekvens i insulin mRNA, som kan generere nye epitopes, som kan binde utsatt HLA-DQ8-molekyler (42). Disse epitopes blir ignorert av immunsystemet på grunn produsert under spesielle forhold, og kan derfor indusere en bestemt T-celle respons. De fleste intriguingly, denne samme epitope har vist seg å kontekstuelt binde HLA-A2-klasse i-molekyler og derfor utløse en cytotoksiske T-celle respons på insulin-produserende bukspyttkjertelen beta cellene i HLA-A2-positive personer (42)., Som støtte for disse observasjonene, GWAS har vist uavhengige sammenslutninger av flere autoimmune sykdommer med begge HLA-klasse-i og HLA-klasse II-regioner.

Bemerkelsesverdig, nye funnene har nå blitt publisert som viser at CD4 og CD8 T-celler fra pasienter med Parkinson ‘ s sykdom gjenkjenne α-synuclein peptider som vises av både HLA-klasse II og klasse i-molekyler, henholdsvis. I likhet med andre autoimmune sykdommer, som bare er en brøkdel av Parkinson-pasienter reagerer på samme peptider forlate rommet for fortsatt ukjente antigener., Av notatet, presentere HLA-klasse II-gener hadde tidligere blitt beskrevet som svakt assosiert med sykdom (43). Dette indikerer at autoimmune mekanismer som kan brukes til mange forskjellige sykdommer, selv i fravær av en robust HLA-foreningen.

I konklusjonen, å kommer seg løs på immunopathogenesis av autoimmune sykdommer, som vi sannsynligvis trenger å se på metabolske mekanismer som kan utvide spekteret av epitopes snarere enn fremkaller overturnings i homeostase av immunsystemet., Nylig generert epitopes slutt produsert av stresset celler eller ødelegging av peptidome av små molekyler som kan slippe løs en evig anti-self T-celle respons.

Forfatter Bidrag

MF diskutert den oppfatning tilnærming, valgte bibliografien, og skrevet manus. FP og VT kritisk vurdert og redigert manus. RS søkte i litteratur og skrev manus. Alle forfatterne lest og godkjent det siste manuskriptet.,

interessekonflikt Uttalelse

forfatterne erklærer at forskningen ble utført i fravær av kommersielle eller finansielle forhold som kan oppfattes som en potensiell interessekonflikt.

Erkjennelsene

forfatterne ønsker å takke Ceschina Foundation og Sapienza (Progetti di Ateneo) for økonomisk støtte.