AIDS-vaksiner i stand til å kjempe alle HIV-belastning har så langt unngått vitenskap. HIV muterer ofte pelsen protein, unnvike vaksine beslutningstakere’ innsats for å lokke fram tilstrekkelig bredt nøytraliserende antistoffer.
noen Ganger HIV-smittede personer kan produsere slike antistoffer på sine egne. Men dette krever vanligvis års eksponering for viruset, slik at immunsystemet til å endre sin antistoffer over tid for å holde tritt med HIV mutasjoner, og vanligvis oppstår for sent til å hindre infeksjon.
Få mer HMS nyheter her.,
«det er Bare en liten brøkdel av pasienter er i stand til å utvikle bredt nøytraliserende antistoffer, og når de gjør det, viruset har allerede integrert i genomet til T-celler,» sa Ming-Tian, som foreleser på genetikk ved Harvard Medical School og en forskningsmedarbeider i Programmet i Cellulær og Molekylær Medisin (PCMM) ved Boston Children ‘ s Hospital.
Tian er en del av en gruppe ledet av HMS Professor i Genetikk og PCMM Direktør Fredrik Alt som har utviklet en teknologi som er til stor hastighet opp HIV utvikling.
Beskrevet Sept., 8 i Cellen, konsernets metoden genererer mus modeller med innebygd i menneskets immunforsvar. Modellene recapitulate hva den menneskelige immunsystem gjør, bare mye raskere, slik at forskerne å kontinuerlig teste og justere potensielle HIV-vaksiner.
En souped-up menneskets immunsystem
Folk som utsettes for HIV (eller noen patogen) først gjøre forløper antistoffer, som deretter modne via mutasjoner og naturlig utvalg—en-evolusjon-som prosess som gjør antistoffer mer beskyttende over tid.,
«Dette er en langsiktig prosess som involverer mange mellomliggende antistoffer, noe som gjør det svært utfordrende å utforme HIV-vaksiner for å beskytte friske individer,» sa Alt, som også Charles A. Janeway Professor i Pediatri ved Boston Children ‘ s og co-senior forfatter på papir.
«for Å lette dette arbeidet, vi ønsket å designe en ny type humanisert mus modell som ville være mer fysiologiske og tillate oss å veldig raskt teste nye vaksinasjon strategier,» sa han.
Hvordan gjøre bredt nøytraliserende antistoff mot HIV naturlig oppstå?, Teamet begynte med de grunnleggende komponentene i kjent humant antistoff-respons på HIV.
å Bygge en mangfoldig immun repertoar
immunforsvaret Vårt er B-lymfocytter montere antistoff gener fra byggesteinene kjent som V (variabel), D (mangfold) og J (bli med) segmenter. Gjennom ulike V-D-J kombinasjoner, vår B-lymfocytter er i stand til å produsere enorme tall av ulike antistoffer—nok til å gjenkjenne nesten enhver inntrenger.,
Etter et B-cellen gjenkjenner et patogen, er det videre muterer V-D-J-sekvens, ofte i flere trinn, slik at dens avkom B-celler til å produsere enda sterkere antistoffer.
Tidligere arbeid hadde åpenbart strukturen i vidt og bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV og utledes V-D-J kombinasjoner som utgjorde deres forløpere. Teamet er satt inn tilsvarende DNA inn i musen embryonale stamceller.,
forskerne deretter brukt endret embryonale stamceller til å raskt generere mus som B-celler var forberedt på å sette sammen et mangfoldig sett av HIV-antistoff forløpere—ved å kombinere menneskelig forløper bredt nøytraliserende antistoff V segment med ulike D og J-segmenter.
En iterativ prosess
musene begynte med å lage umodne «stamfar» antistoffer., Samarbeidspartnere ved National Institute of Allergy og Smittsomme Sykdommer’ Vaksine Research Center, sammen med kolleger ved Duke Menneskelige Vaksine Institute, the Scripps Research Institute, Fred Hutchinson Cancer Research Center og andre institutter, så sekvensielt eksponert Alt lab test mus til en serie som er spesielt designet for HIV-antigener.
Gjennom dette sekvensiell eksponering, dyr’ B-celler «lært» å produsere stadig mer varierte og effektive humanisert antistoffer som til slutt var i stand til å nøytralisere noen HIV-viral stammer.,
«Heller enn å gå gjennom generasjoner av musen avl for å lage modeller, vår tilnærming gjør det mulig for oss å raskt slette og erstatte genom elementer for å skape endringer i B-celler,» forklarte Alt.
«Dermed kan vi raskt omprogrammere dette mus modell med mellomliggende antistoff gener som er valgt fra den første vellykkede vaksinasjoner, og utsette dem for nye antigener,» sa Alt. «Over tid, og vi håper at denne prosessen vil føre til generasjon bredt nøytraliserende HIV-antistoffer.,»
Som konstruert antigener engasjert systemet, upping ante hver gang, forskerne kunne se antistoffer skaffe mutasjoner.
«Du flytter B-celler i en retning og finne ut hva som fungerer og potensielle hang ups,» sa Alt. «Du vil deretter arbeide for å finne ut hvordan å neste tilpasse mus modell og immunogens til slutt kommer til et bredt nøytraliserende antistoff scenen.,»
Påskynde AIDS-vaksine utvikling
Det er fortsatt en lang vei å gå, men Alt mener teknologien kan fremskynde søk etter en virkelig effektiv HIV-vaksine, samt vaksiner mot andre virus.
Det kan også tillate forskere å generere svært spesifikke terapeutiske antistoffer.
«Vi håper det vil være grovt nyttig,» Alt er sagt.
John Mascola, direktør for NIAID Vaksine Research Center, ble co-første forfatteren av studien., Tian og Hwei-Ling Cheng av Alt-lab og Cheng Cheng, Xuejun Chen og Hongying Duan av Vaksinen Research Center var co-første forfattere.,
studien ble støttet av National Institute of Allergy og Smittsomme Sykdommer av National Institutes of Health (R01AI077595, AI020047, P01AI094419, U19AI109632), NIH Senter for HIV/AIDS-Vaksine Immunologi og Immunogen Discovery (AI100645, 5UM1AI100645, 1UM1AI100663), den Internasjonale AIDS-Vaksine-Initiativet Nøytraliserende Antistoff-Konsortiet, og Samarbeidet for AIDS-Vaksine Funn, NIAID Vaksine Research Center, Howard Hughes Medical Institute og Ragon Institute of MGH, MIT og Harvard.,
Tilpasset fra et innlegg på Vektor, klinisk forskning og innovasjon blogg ved Boston Children ‘ s.