Antisense RNA (Norsk)

Antisense RNAs kan klassifiseres på forskjellige måter. I form av regulatoriske mekanismer, noen forfatter gruppe asRNAs i RNA-DNA vekselsvirkningene, RNA-RNA vekselsvirkningene, enten i kjernen eller cytoplasma og RNA-protein interaksjoner (epigenetisk). Antisense RNAs kan være kategorisert etter type organisasjoner som setter i gang uttrykk for asRNAs: uavhengige arrangører, delt toveis arrangører eller kryptiske arrangører. I forhold til lengden, selv om asRNA generelt er klassifisert under lncRNAs, det er kort asRNAs med lengde på mindre enn 200 base-par., Fordi regulerende mekanisme av asRNAs er funnet å være bestemte arter, asRNAs kan også bli klassifisert av arter. En av de vanligste måtene å klassifisere asRNAs er av der asRNAs er transkribere relativt til sine mål gener: cis-virkende og trans-skuespill.

Cis-actingEdit

Cis-virkende asRNAs er transkribert fra den motsatte strand i mål-genet på målet gen-loci. De viser ofte høy grad eller fullført komplementær med mål-genet., Hvis cis-virkende asRNA regulerer genuttrykk ved å målrette mRNA, kan det bare er målrettet mot enkelte mRNA. Ved omgang med målretting mrnaer, cis-virkende asRNAs kan enten blokkere ribosomet bindende eller rekruttere RNAase å forringe målretting mrnaer. Følgelig, den funksjon disse cis-virkende asRNAs er å undertrykke oversettelse av målretting mrnaer. I tillegg til cis-virkende asRNAs som mål mrnaer, det er cis-virkende epigenetisk lyddempere og utløsere. Antisense RNA har vist seg å undertrykke oversettelse av LINE1-ORF2 domenet av Entamoeba histolytica., Men det er ikke bekreftet ennå om sin cis-virkende eller trans.

I form av epigenetisk endring, cis-virkende refererer til arten av disse asRNAs som regulerer epigenetisk endringer rundt loci hvor de er transkribert. I stedet for å målrette enkelte mrnaer, disse cis-virkende epigenetisk regulatorer kan rekruttere chromatin å endre enzymer som kan utøve effekter på både transkripsjon loci og den nærliggende gener.

Trans-actingEdit

Trans-fungerende asRNAs er transkribert fra loci som er distale fra målretting gener., I motsetning til cis-virkende asRNAs, de viser lav grad av gjensidighet med mål-genet, men kan være lengre enn cis-virkende asRNAs. De kan også målrette mot flere loci. På grunn av disse egenskapene av trans-fungerende asRNAs, danner de mindre stabile komplekser med deres målrettede transkripsjoner og noen ganger krever hjelpemidler fra RNA anstandsdame protein som Hfq for å utøve sine funksjoner. På grunn av kompleksiteten av trans-fungerende asRNAs, de er for tiden anses som mindre druggable mål.,

FunctionEdit

Epigenetisk regulationEdit

Mange eksempler på asRNAs vise hemmende effekt på transkripsjon initiering via epigenetisk endringer.

DNA methylationEdit

DNA-metylering kan resultere i langsiktige downregulation av spesifikke gener., Undertrykkelse av funksjonelle proteiner via asRNA indusert DNA-metylering har blitt funnet i flere human sykdom. I en klasse for alfa-talassemi, en type blodsykdom som har redusert nivå av hemoglobin som fører til nok oksygen i vevene, hemoglobin alpha1 genet (HBA1) er downregulated av en unormal avskrift av antatte RNA-bindende protein Luc7-som (LUC71) som fungerer som en asRNA å HBA1 og induserer metylering av HBA1 er arrangøren. Et annet eksempel er stanse av en tumor suppressor gen p15INK4b, også kalt CDKN2B, i akutt lymfatisk leukemi og akutt myelogen leukemi., Den asRNA som er ansvarlig for dette dempe effekten er antisense ikke-kodende RNA i BLEKK locus (ANRIL), som er uttrykt i samme locus som koder for p15INK4b.

Histone modificationEdit

I eukaryote celler, DNA er fullpakket av histones. Endringer på histones kan endre interaksjon med DNA som kan indusere endringer i genuttrykk. De biologiske konsekvensene av histone metylering er avhengig av konteksten., Generelt, histone metylering genet fører til undertrykkelse, men genet aktivering kan også være oppnådd. Bevis har vist histone metylering kan være forårsaket av asRNAs. For eksempel, ANRIL, i tillegg til evnen til å indusere DNA-metylering, kan også undertrykke nærliggende gen av CDKN2B, CDKN2A, ved å rekruttere polycomb undertrykkende komplekse 2 (PRC2) som fører til histone metylering (H3K27me). Et annet klassisk eksempel er X-kromosom inaktivering av XIST.

ANRIL indusert epigenetisk endring er et eksempel på cis-virkende epigenetisk regulering., I tillegg, Antisense RNA-induced chromatin endring kan være både trans-skuespill. For eksempel, i pattedyr, den asRNA HOTAIR er transkribert fra homeobox C (HOXC) locus men det rekrutter PRC2 å HOXD som innskudd H3K27 og stillhet HOXD. HOTAIR er høyt uttrykt i primær brystkreft svulster.

Co-transcriptional regulationEdit

Epigenetisk forskrifter som for eksempel DNA-metylering og histone metylering kan undertrykke genuttrykk ved å hemme initiering av transkripsjon., Noen ganger, imidlertid, gene undertrykkelse kan oppnås ved tidlig avslutning eller bremse ned transkripsjon prosessen. AsRNAs kan være involvert i dette nivået av genet, regulering. For eksempel, i bakterier og eukaryote celler hvor komplekse RNA polymerases er til stede, toveis transkripsjon på samme locus kan føre til polymerase kollisjon og resultater i oppsigelse av transkripsjon. Selv når polymerase kollisjon er usannsynlig under svak transkripsjon, polymerase pause kan også oppstå som blokkerer tøyelighet og fører til at genet undertrykkelse., Ett av eksemplene er undertrykkelse av IME4 gen av sin asRNA RME2. En annen måte å påvirke transkripsjon co-transcriptionally er ved å blokkere skjøting. Et klassisk eksempel på menneske er sinkfinger E-boks bindende homeobox 2-genet (ZEB2) som koder E-cadherin, en transcriptional repressor. Effektiv oversettelse av ZEB2 mRNA krever tilstedeværelse av en intern ribosomet oppføring nettstedet (IRES) i intron av mRNA ved 5′ – enden. Med asRNA av ZEB2 blir uttrykt, det kan maskere skjøting av stedet og opprettholde IRES i mRNA som resulterer i en effektiv syntese av E-cadherin., Til slutt, avhengig av nivået av asRNA uttrykk, ulike isoforms i den forstand transkripsjon kan være produsert. Derfor, asRNA avhengige regulering er ikke begrenset til, på/av-mekanismen, men det gir en fin tone control system.

Post-transcriptional regulationEdit

Den direkte innlegget transcriptional modulering av asRNAs refererer til mrnaer blir målrettet av asRNAs direkte, og dermed oversettelse er berørt. Noen kjennetegn ved denne type asRNAs er beskrevet i cis – og trans – fungerende asRNAs., Denne mekanismen er relativt rask fordi både målretting mRNA og dens asRNA trenger å være tilstede samtidig i samme celle. Som beskrevet i cis-virkende asRNAs, den mRNA-asRNA sammenkobling kan resultere i blokkering av ribosomet oppføring og RNase H avhengige av kina. Totalt sett mRNA-målretting asRNAs kan enten aktivere eller hemme oversettelse av følelse mrnaer med hemmende effekt å være den mest tallrike.

Terapeutisk potentialEdit

Som en regulatory element, asRNAs bære mange fordeler med å være ansett som et legemiddel mål., Først av alt, asRNAs regulerer genuttrykk på flere nivåer, inkludert transkripsjon, post-transkripsjon og epigenetisk endring. For det andre, cis-virkende asRNAs er sekvensspesifikke og viser høy grad av gjensidighet med målretting gener. For det tredje uttrykket nivå av asRNAs er svært liten sammenlignet med målretting mrnaer; derfor bare små mengder asRNAs er nødvendig for å produsere en effekt. I form av stoffet mål, representerer dette en stor fordel fordi bare en lav dose er nødvendig for effektivitet.,

de Siste årene ideen om målretting asRNAs å øke genuttrykk i et locus spesifikk måte har blitt tegning mye oppmerksomhet. På grunn av stoffet utvikling, det er alltid lettere å ha narkotika fungerer som downregulators eller-hemmere. Det er imidlertid et behov for å utvikle medikamenter som kan aktivere eller upregulate genuttrykk som tumor suppressor gener, neuroprotective vekstfaktorer og gener som er funnet, brakt til taushet i visse Mendelian lidelser., Foreløpig tilnærming for å gjenopprette mangelfull genuttrykk eller protein funksjon inkluderer enzym erstatning terapi, microRNA behandling og levering av funksjonelle cDNA. Men, hver bærer noen ulemper. For eksempel, den syntetiserte protein som brukes i enzyme replacement terapier ofte ikke kan etterligne hele funksjon av endogene proteiner. I tillegg, enzym erstatning terapi er en livslang forpliktelse og bære en stor økonomisk belastning for pasienten., På grunn av locus spesifikk type asRNAs og bevis på at endringer i asRNA uttrykk i mange sykdommer, det har vært forsøk på å designe enkelt strandet oligonukleotider, omtalt som antagoNATs, for å hindre asRNAs og til slutt å øke bestemt gen uttrykk.

til Tross for løftene om asRNAs som narkotika mål eller bedøve kandidater, det er noen utfordringer igjen å bli adressert. Først av alt, asRNAs og antagoNATs kan lett bli skadet av RNase eller andre nedbrytende enzymer. For å hindre nedbrytning av terapeutisk oliogoneucleotides, kjemisk modifikasjon er vanligvis nødvendig., De vanligste kjemiske modifikasjoner på oligonukleotider er å legge til et phosphorothioate kobling til infrastruktur. Men phosphrothioate endring kan være proinflammatory. Ugunstig virkninger, som feber, frysninger eller kvalme har blitt observert etter lokal injeksjon av phosphrothioate endret oligonukleotider. For det andre, av målet toksisitet også representerer et stort problem. Til tross for den locus-spesifikke arten av den endogene asRNAs, bare 10-50% syntetiske oligonukleotider viste forventet målretting effekt., En mulig årsak til dette problemet er det høye kravet om strukturen av den asRNAs å bli gjenkjent av målsekvensen og RNase H. En enkelt feil kan føre til forstyrrelser i den videregående struktur og føre til av målet effekter. Til slutt, kunstig asRNAs har vist seg å ha begrenset intracellulære opptak. Selv om nevroner og glia har vist seg å ha evnen til å fritt opptak naken antisense oligonukleotider, en sporbar flyselskaper, for eksempel virus og lipid blemmer fortsatt ville være ideell for å kontrollere og overvåke den intracellulære konsentrasjonen og metabolisme.