OSS Pharm. 2019;44(1):20-23.
ABSTRAKT: Alzheimers sykdom (AD) er blitt stadig mer utbredt over hele verden. Fire medisiner (donepezil, rivastigmin, galantamin, og memantin) er godkjent for å behandle AD symptomer. Til tross for omfattende forskning i løpet av de siste hundre år, er lite kjent om hva som forårsaker AD eller hvordan du effektivt kan behandle det. Imidlertid fremskritt er blitt gjort i elucidating komplekset pathophysiology som fører til utvikling av plakk og floker, to dominerende medvirkende faktorer i ANNONSEN., Denne kunnskapen har drevet forskning rettet mot utvikling av sykdomsmodifiserende agenter for å stoppe sykdomsutviklingen. Aktuell forskning fokuserer på agenter som mål secretase enzymer for å forhindre plakk akkumulering. Selv om forskningen synes lovende, disse agentene har produsert få et vellykket resultat. Apoteket kan sikre at pasienter tar sitt ANNONSE medisiner på riktig måte, kommunisere med pasienter og omsorgspersoner om behandlingen forventninger, og informere dem om nye behandlingsformer.
Alzheimers sykdom (AD) er den mest utbredte nevrodegenerativ lidelse i verden. Ca 5.,5 millioner mennesker i Usa og 47 millioner mennesker verden over er i dag berørt.1,2 Tretten prosent av personer eldre enn 65 år år og 45% av de som er eldre enn 85 år år har AD, og forekomsten er økende.3 Det er forventet at innen 2050, en ny sak om AD vil utvikle hver og 33 sekunder, som beløper seg til nesten en million nye tilfeller per år.4 på Grunn av mangel på effektiv behandling valg, kostnaden av omsorg for AD pasienter i USA—anslått til mer enn $183 milliarder kroner årlig—er på vei oppover, ledsaget av en tilsvarende økning i belastningen på pasientenes kjære.,2, Selv om ANNONSEN har blitt studert i mer enn hundre år, kunnskap og forståelse av denne kompliserte tilstanden er langt fra komplett. Foreløpig omfattende forskningen er gjennomført for å finne ut hva som forårsaker AD og å oppdage effektive behandlinger.
Pathophysiology
I 1906 neuropathologist og psykiater Alois Alzheimer som er beskrevet misdannelser som finnes i hjernen til en pasient som hadde demens. Selv om årsaken til AD er fortsatt ikke fullt ut forstått, amyloid plakk og neurofibrillary floker synes å være den dominerende medvirkende faktorer., Produksjon og akkumulasjon av plaketter og floker er antatt å være forbundet med synaptic dysfunksjon og neuronal degenerasjon som resulterer i en langsomt progressive og irreversible forringelse av minnet, til syvende og sist påvirker språk, personlighet, og erkjennelse.2,3 Amyloid plakk består hovedsakelig av beta-amyloid-proteiner, som er avledet fra en forelder protein kalt amyloid forløper protein (APP). Tre secretase enzymer—alfa-, beta-og gamma-secretase—cleave APP til løselig fragmenter og deretter fjerne fragmenter., Amyloid plakk antas å dannes når beta – og gamma-secretase enzymer feilaktig cleave APP, som fører til opprettelsen av uløselig beta-amyloid protein, som samler seg for å danne plakk i hjernen; neurotoxicity og celledød resultat.2,3,5,6 Neurofibrillary floker er aggregater av overphosphorylated tau proteiner. Tau-protein naturlig inneholder fosfat molekyler; i ANNONSEN, disse proteinene er hyperphosphorylated, forårsaker tau-proteiner til å vri rundt hverandre og danne uløselige floker som forstyrrer neuronal transport., FIGUR 1 viser upassende spalte av APP av beta – og gamma-secretase enzymer.3,4,6
Selv om neuropathologists tror at plakk og floker er den mest sannsynlige årsak til AD, flere andre mulige medvirkende faktorer eksisterer. Det ser ut til å være en genetisk mekanisme av ANNONSE i noen familier, med e4-allelet av apolipoprotein E (ApoE) overdro det sterkeste genetisk risiko som er identifisert så langt.1 Én av fem personer bærer dette allelet, og transportører som er tre ganger mer sannsynlig enn noncarriers å utvikle AD.,1 ApoE spiller en rolle i behandling og avregning av APPEN, og det er antatt at bærere av e4 allelet er i stand til å effektivt fjerne APPEN, som fører til økt produksjon og deponering av beta-amyloid. I tillegg, nevron betennelse antas å være en viktig faktor, som presenterer både en årsak til og en konsekvens av sykdommen. Antagelig, produksjon av plaketter og floker er minst delvis på grunn av betennelse som oppstår naturlig med aldring., Når dannet, plaketter og floker føre til mer betennelse, akselererende dannelse av ekstra plaketter og floker og fører til ytterligere kognitiv svikt.1,3
Selv om de fleste av forskning fokuserer på beta-amyloid protein og tau, andre risikofaktorer for ANNONSEN har blitt identifisert. Diabetes mellitus, midlife hypertensjon, midlife fedme, fysisk inaktivitet, depresjon, røyking og lav utdanning har blitt identifisert som modifiserbare risikofaktorer for utvikling av ANNONSEN., I en statistisk analyse av flere meta-analyser, ble det anslått at omtrent en tredjedel av antall tilfeller over hele verden kan være relatert til disse risikofaktorene.7 Det kan være mulig å hindre eller forsinke utbruddet av ANNONSEN ved å kontrollere disse risikofaktorene.
Aktuelle Medisiner Behandlinger
Fire medikamenter er for øyeblikket tilgjengelig for behandling av AD, og alle ble godkjent mer enn et tiår siden. Av disse, den første-linje agenter er acetylkolinesterase (AChE) inhibitors donepezil, rivastigmin og galantamin., Disse stoffene kan øke nivåene av acetylkolin—en viktig nevrotransmitter som er ansvarlig for hukommelse og kognitiv funksjon i hjernen ved å hindre enzymatisk nedbrytning av acetylkolin. Fordi AChE-hemmere tregere progressiv kognitiv svikt, de er godkjent for å behandle demens hos pasienter med AD.
Det er ingen nevneverdige forskjeller i effektivitet mellom disse midlene.8 Donepezil er ofte foreskrevet fordi det er godt tolerert, men noen av disse midlene kan brukes til å starte terapi., Alle pasienter bør overvåkes for endringer i kognitiv funksjon, symptomer på gastrointestinal intoleranse, og vekttap. Den Amerikanske Geriatri Samfunnets 2015 oppdatert Øl Kriterier for Potensielt Upassende Medisinering Bruk i Eldre Voksne har en sterk anbefaling, basert på moderat kvalitet bevis, for å unngå bruk av AChE-hemmere hos pasienter med en historie med synkope på grunn av økt risiko for bradykardi og ortostatisk hypotensjon.9 Men, utøvere må vurdere spesifikke risikoer versus fordeler for sine eldres pasienter.,2,9,10 Se TABELL 1 for rådgivning poeng for AChE-hemmere.
Den fjerde agent, memantine er også godkjent for behandling av demens hos pasienter med AD. Memantine er en N-metyl-d-aspartat-reseptor antagonist som blokkerer glutamat, en excitatory nevrotransmitter i sentrale nervesystemet, fra binding til sine reseptorer. Dette forhindrer overdreven excitotoxicity og neuronal celledød, som er tenkt å bidra til å patogenesen av ANNONSEN., I sluttfasen av AD, memantine kan være kombinert med en Smerte inhibitor, og en kombinasjon produkt som inneholder donepezil og memantine er kommersielt tilgjengelige.2,6,10 Viktig rådgivning poeng for memantine er gitt i TABELL 1.
Alle agenter som brukes for AD sakte ned progresjon av sykdommen, og kan forsinke symptom utvikling, men de gjør ikke forbedre kognitiv funksjon eller kurere sykdom. Disse midlene er vurdert til å være bare beskjedent effektiv, og den kliniske betydningen av deres effektivitet er tvilsom.,8 Det er viktig for pasienter og familiemedlemmer til å forstå dette for å unngå urealistiske forventninger.
Aktuell Forskning og Mulige Nye Agenter
Økt forståelse av pathophysiology av ANNONSEN har ført til utvikling og testing av mange nye agenter for behandling. I ANNONSE bedøve-utvikling rørledning for 2018, 112 midler ble i fase i, II, eller III studier, 63% av dem er sykdomsmodifiserende behandling (DMTs) tar sikte på å endre løpet av AD og bedre utfall heller enn å behandle symptomer.,11 Om en fjerdedel av de stoffene som er i utvikling blir testet for deres evne til å øke erkjennelse, som kan føre til bedre hukommelse, språk, tenkning, og dom, ca 10% av de stoffene som er beregnet for å redusere atferdsmessige symptomer som agitasjon, apati, og søvnforstyrrelser.11,12
de Fleste av DMTs blir studert mål beta-amyloid eller tau proteiner.13 Hemming av secretase enzymer som er involvert i å generere beta-amyloid protein fra APP er en primær virkningsmekanismen for mange av stoffene.,11,14 Beta-området APP-spalte enzym (BACE) inhibitors mål beta-secretase enzymer som er involvert i det første trinnet av spalte-APP, mens gamma-secretase hemmere handle på den andre spalting trinn.13 Mange BACE-hemmere har vist evne til å redusere dannelsen av beta-amyloid plakk, men de har ikke vist seg å reversere eksisterende plaketter eller bedre erkjennelse.13,15 Videre, for disse midlene til å være nyttig, de ville ha for å være i gang tidlig i sykdommen prosessen, som er godt før de fleste AD pasienter er diagnostisert.,15 Fordi BACE cleaves mange andre kritisk viktige proteiner i hjernen i tillegg til APPEN, forskning må ta metoder for å blokkere beta-amyloid produksjonen og minimere uønskede bivirkninger.16 Gamma-secretase modulatorer endrer gamma-secretase enzym for å redusere beta-amyloid deponering i hjernen.13,17
Et voksende fokus av sykdomsmodifiserende behandling er rettet av tau-protein, som er forbundet med neurofibrillary floker.11 de Første studiene på dette området, som er involvert reduksjon av tau aggregering, hadde skuffende resultater., Imidlertid, disse innsats reist flere spørsmål, og nye strategier blir testet på syv tau immunotherapies i fase i og II studier.11
Mange stoffer som blir studert for deres evne til å lindre atferdsmessige symptomer på AD tidligere var godkjent for andre sykdommer.12 Disse ombygginger medisiner kan noen ganger gå fra prekliniske undersøkelser for å fase II kliniske studier, og dermed forkorte en agent er tid for i stoffet rørledning.,18 Et par eksempler er escitalopram og mirtazapin (antidepressiva), karbamazepin og levetiracetam (antikonvulsiva), litium (stemning stabilisator), og metylfenidat (stimulerende).12
Utfordringer som florerer i utviklingen av effektiv behandling og DMTs for AD. Til tross for omfattende forskning, er den definitive underliggende årsaken til denne komplekse sykdommen har ennå ikke bestemt. Kombinasjon terapi vil trolig være nødvendig, men testing strategier har fokusert på én enhet terapi., Nye behandlingsformer testet på dyr modeller ofte mangel prediktiv verdi i mennesker, og mange av de stoffene som er testet manglende effekt eller har uakseptable bivirkninger profiler. I tillegg, rekruttering og bevaring av frivillige for lengre legemiddelutprøvninger er vanskelig, og kostnader med å bringe en kandidat stoffet til markedet er ofte for dyre. Ny finansiering strategier må være avansert for å sikre trygge og effektive behandlinger er utviklet for å møte de presserende behovene til AD pasienter og deres kjære.,11,12,14
Apotek Rolle
på Grunn av ANNONSEN kompleksitet, nåværende behandlinger målet symptomlindring og bare forsinke sykdomsutviklingen. Nye kliniske studier er å endre AD terapi ved å skifte fokus til sykdom endring, men mer data er nødvendig før disse produktene kan bringes til markedet. Apoteket er i en ideell posisjon, ikke bare for å sikre at pasienter tar sitt ANNONSE medisiner trygt og effektivt, men også for å informere dem om nye behandlingsformer., Som en av de mest tilgjengelige helsepersonell, apotek kan også være involvert i å kommunisere med familie og omsorgspersoner til å skape realistiske behandling forventninger. Gitt at mer enn hundre agenter er i rørledning, farmasøyt rolle i forvaltningen av ANNONSEN vil fortsette å utvide seg.