Einzeldosis-Depot Leuprolid ist so effizient wie tägliches kurzwirksames Leuprolid in ICSI-Zyklen

Zusammenfassung

(Serono, Türkei) wurde begonnen. Die anfängliche FSH-Dosis betrug 150 IE/Tag für hohe Responder, 225-300 IE/Tag für mittlere Responder und 450 IE / Tag für niedrige Responder., Die Anfangsdosis für die Stimulation der Eierstöcke basierte auf Ovarialreserveindikatoren, zu denen die Anzahl der Antralfollikel am 3.Tag eines vorherigen basalen spontanen Zyklus gehörte (Chang et al., 1998). Die Dosis wurde am Tag 6 bei Bedarf und danach entsprechend der Reaktion der Patientin angepasst, wie durch ihren Östradiolspiegel und die Anzahl der sich entwickelnden Follikel angezeigt., Die Gonadotrophin-Verabreichung wurde fortgesetzt, bis mindestens zwei Follikel >mit einem Durchmesser von 17 mm nachgewiesen wurden, als 10 000 IE hCG verabreicht wurden, gefolgt von 35 h später durch transvaginale ultraschallgeführte Eizellenentnahme.

ICSI-Verfahren, Embryotransfer und Schwangerschaftsbewertung

ICSI-Verfahren wurden nach etablierten Methoden (Tesarik und Sousa, 1995) unmittelbar nach der Eizellenentnahme durchgeführt. Embryotransfers wurden unter Ultraschallführung mit einer vollen Blase unter Verwendung eines Wallace-Katheters (SMS Portex Ltd, UK) ∼50 h nach der Eizellentnahme durchgeführt., Embryonen wurden auf einer Skala von 1-4 eingestuft, wobei 1 nach den von Balaban et al. (2001). Progesteron Vaginalgel 90 mg / Tag wurde zur Unterstützung der Lutealphase bis zum Tag des β-hCG-Assays verabreicht. Blutuntersuchungen zur β-hCG-Messung wurden 12 Tage nach dem Embryotransfer durchgeführt. Die klinische Schwangerschaft wurde 4 Wochen nach dem Embryotransfer mit dem Nachweis der fetalen Herzaktivität durch Ultraschall bestätigt.,

Serum-LH -, Estradiol -, Progesteron-und Leuprolidbestimmung

Blutproben wurden am Tag 3 der Menstruation kurz vor Beginn der Gonadotrophin-Verabreichung und 1 Woche nach dem Embryotransfer für die LH-Aktivität erhalten. Die Proben wurden 15 min lang bei 1000 g zentrifugiert und die Seren eingefroren und bei -20°C gelagert.Die LH-Konzentrationen wurden mittels Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (ECLIA) gemessen (ECLIA®, Roche, USA)., Die Intra – und Inter-Assay-Variationskoeffizienten des Assays waren <10 und <8% und die Kreuzreaktion mit hCG war <0.001%.

Blutproben wurden am Tag 3 und am Tag der hCG-Verabreichung zur Messung der Serumestradiolaktivität erhalten und zwischen den Gruppen verglichen. Die Östradiolkonzentrationen wurden mit dem VIDAS 12 – Gerät (bioMerieux® Vitek, USA) gemessen, und die Variationskoeffizienten für Intra-und Inter-Assay des Assays waren <7.5 und <9.,5% respectively.

Die Serumprogesteronspiegel wurden in Blutproben gemessen, die am Tag der hCG-Verabreichung und 1 Woche nach dem Embryotransfer mit dem Roche Elecsys 1010 Immunoassay-System (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) erhalten wurden. Die Intra – und Inter-Assay-Variationskoeffizienten der ECLIA-Methode betrugen 2,3 bzw.

Für Leuprolidmessungen wurden Blutproben nach 0, 2, 4, 8, 24 und 48 h nach der Depotinjektion und der ersten täglichen Injektion erhalten., Die Serumleuprolidkonzentrationen wurden mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay-Kit (Bachem, Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA, USA), das spezifisch für Leuprolid war und nicht mit GnRH reagierte (0%).

Statistische Analyse

LH-Spiegel und Leuprolid-Spiegel wurden als primäre Ergebnisvariablen bestimmt., Die sekundären Ergebnisse waren: (i) Länge der Gonadotrophinstimulation, (ii) Menge der verwendeten Gonadotrophine, (iii) maximale Endometriumdicke am Tag der hCG-Verabreichung, (iv) Anzahl der abgerufenen Eizellen, (v) klinische Schwangerschaftsraten pro Embryotransfer, (vi) Implantationsraten und (vii) Abtreibungsraten im ersten Trimester.

Schüler t-Test, Chi-Quadrat-Test und Mann-Whitney U-Test wurden als angemessen verwendet. Alpha wurde als signifikant angesehen, wenn <0.05.

Ergebnisse

Rekrutierung und follow-up wurden die Patienten, die zwischen Januar und Dezember 2005., Alle in jeder Gruppe erfassten primären demografischen Faktoren waren für beide Gruppen ähnlich (Tabelle 1). Während die Länge der Gonadotrophinstimulation in Gruppe 2 signifikant länger war (P < 0.01), war die Menge der verwendeten Gonadotrophine für beide Gruppen ähnlich. Die Verteilung der verschiedenen Stimulationsdosen war auch zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Die Anzahl der abgerufenen Eizellen und die Anzahl der erhaltenen Metaphase-II-Eizellen sowie die Anzahl und Qualität der übertragenen Embryonen unterschieden sich nicht signifikant (Tabelle 2)., Klinische Schwangerschaftsraten pro Embryotransfer, Implantationsraten und Abtreibungsraten im ersten Trimester waren ebenfalls für beide Gruppen ähnlich (Tabelle 2).

Obwohl die LH-Spiegel am Tag von hCG (P = 0,06) und Östradiolspiegel am Tag 3 (P < 0,01) waren niedriger in Gruppe 2, LH-Spiegel und Progesteronspiegel 1 Woche nach Embryotransfer zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied (Tabelle 3). Leuprolidspiegel waren in Gruppe 2 innerhalb der ersten 8 h nach der Injektion signifikant niedriger (P < 0.05) (Tabelle 4)., Wir trafen in keiner Gruppe auf ein schweres Überstimulationssyndrom der Eierstöcke oder andere Nebenwirkungen.

Diskussion

Es wurde vorgeschlagen, dass eine Einzeldosis Leuproliddepot eine ebenso wirksame Alternative zu mehreren Dosen Buserelin oder Nafarelin zur Hypophysendesensibilisierung bei Frauen sein kann, die sich einer IVF-COH unterziehen (El-Nemr et al., 2002). Der Convenience-Faktor für Patienten und die Einfachheit der Behandlung durch Kliniker machen die Einzeldosis-Verabreichung von langwirksamen GnRH-Agonisten attraktiv für den Einsatz in Kunstbehandlungszyklen., Die derzeit verfügbaren Produkte können jedoch über einen längeren Zeitraum eine schwere Hypophysendesensibilisierung erreichen, was eine höhere Anzahl von Gonadotrophinampullen erforderlich machen kann (Ben-Rafael et al., 1991).

In einem kürzlich durchgeführten Cochrane Review verglichen sechs Studien mit insgesamt 552 Frauen die Wirksamkeit von langwirksamem GnRHa mit kurzwirksamen Formen (Albuquerque et al., 2002). Die Überprüfung konnte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Anwendung von Depot-GnRHa oder täglichem GnRHa und den klinischen Schwangerschaftsraten pro Frau zeigen., Jedoch, die Verwendung von depot GnRHa gefunden wurde, verbunden mit erhöhten Anforderungen für den Gonadotropinen und eine längere Zeit erforderlich ist für die stimulation der Eierstöcke, führt zu erhöhten Kosten für eine IVF-Behandlung (Albuquerque et al., 2002). Nur eine der sechs Studien verglich Low-Dose-Depot (1,88 mg) Leuprolid mit kurz wirkender Mehrdosisform (Tsai et al., 1995). Eine andere Studie, die in die Überprüfung einbezogen wurde, berichtete über eine Co-Intervention mit ICSI (Dal Prato et al., 2001).,

Die starke Hypophysenunterdrückung und die damit verbundenen höheren Stimulationskosten von GnRHa-Depot mit voller Dosis waren die Hauptanliegen bei den Initiativen, eine niedrigere Dosis mit ausreichendem Suppressionspotential zu finden. In dieser Hinsicht haben eine Reihe von Studien gezeigt, dass eine halbe Dosis (1, 88 mg) der Triptorelin-Injektion ausreichte, um LH-Überspannungen zu verhindern (Balasch et al., 1992; Dal Prato et al., 2004). Yim et al. (2001), Vergleich von Triptorelin in voller Dosis mit halber Dosis in COH mit hMG, fand ähnliche IVF-Ergebnisse., In einer anderen Studie wurde hochgereinigtes FSH verwendet, und in der halbdosierten Gruppe wurden bessere Implantations-und Schwangerschaftsraten berichtet (Dal Prato et al., 2004). Hsieh et al. (2000) untersuchte die Wirkung eines niedrig dosierten Depot-GnRH-Analogons und eines kurz wirkenden GnRH-Analogons in IVF-Zyklen. Sie fanden ein vergleichbares Ergebnis in den Schwangerschaftsraten der IVF-Zyklen. Ihre Studie war jedoch retrospektiv, nicht randomisiert und der Grad der Hypophysenunterdrückung und die Nachwirkungen wurden nicht untersucht.

Dal Prato et al., (2004) berichtete über eine niedrigere Hypophysenunterdrückung mit halbdosierter Injektion, die sich in den LH-Spiegeln widerspiegelte, und behauptete, dass die Verwendung niedrigerer GnRHa-Dosen den LH-Bedarf bei Patienten, die sich Art. Eine niedrigere Dosis GnRHa kann daher die mögliche negative Wirkung von GnRHa auf die Ovarialsteroidogenese verringern (Zanagnolo et al., 1996; Parinaud et al., 1988)., In unserer Studie lieferten die LH – und Progesteronspiegel am Tag der hCG-Verabreichung bei keinem unserer Patienten in beiden Gruppen Hinweise auf eine vorzeitige Luteinisierung, was die Wirksamkeit von lang wirkendem Leuprolid mit halber Dosis bei der Verhinderung eines vorzeitigen LH-Anstiegs bestätigte. Es wurde jedoch in der Literatur berichtet, dass die Dauer des LH-Anstiegs in stimulierten Zyklen im Vergleich zu den natürlichen Zyklen kürzer ist (Messinis et al., 1985; Messinis et al., 1986). Ein einzelner LH-Assay am Tag der hCG, wie in unserer Studie, kann daher einen LH-Anstieg nicht mit Sicherheit ausschließen., Die Progesteronspiegel, die am Tag der hCG in unserer Studie erhalten wurden, halfen jedoch, das Fehlen einer vorzeitigen Luteinisierung zu bestätigen.

In unserer Studie hatten Patienten der Gruppe 2 am Tag 3 niedrigere Serumestradiolspiegel, was auf die tiefgreifende Unterdrückungswirkung selbst eines halbdosierten Depotpräparats hinweist. Ähnliche Befunde in Bezug auf Östradiolspiegel wurden mit noch kleineren ein Drittel Dosen Depot-Injektion berichtet (Allahbadia et al., 2004)., In der vorliegenden Studie war die Länge der Gonadotrophinstimulation in Gruppe 2 signifikant länger, obwohl die Menge der verwendeten Gonadotrophine ähnlich war, was bedeutet, dass die starke Hypophysenunterdrückung die benötigte Menge an Gonadotrophin nicht erhöht. Tatsächlich stellte die Verwendung von halbdosierten Depotpräparaten eine echte Reduzierung der Gesamtkosten von COH dar., Hinzu kommen die Prozessvorteile für den Patienten und den Kliniker, das verringerte Risiko, dass der Patient die Verabreichung des Arzneimittels vergisst und vor allem die Lebensqualität des Patienten nicht beeinträchtigt, da er mehr als 25 niedrigdosierte Injektionen ersetzt (Geber et al., 2002). Unser Befund zur Verwendung von Gonadotrophin bestätigt den Vorteil der Verwendung eines einzelnen niedrig dosierten Depot; wie in anderen Studien führt es nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Menge an Gonadotrophinen benötigt (Tsai et al., 1995; Hsieh et al., 2000). Dies steht im Gegensatz zu den Ergebnissen von Albuquerque et al., (2002) die Who stellte in ihrer Überprüfung fest, dass die Menge an Gonadotrophinen für die Depot-Gruppe mit voller Dosis signifikant höher war.

Die Leuprolidspiegel im Serum waren in Gruppe 2 innerhalb der ersten Stunden nach der Verabreichung von GnRHa niedriger (Tabelle 4), was mit früheren Dosisfindungsstudien übereinstimmte (Periti et al., 2002). In Ihrer Studie Periti et al. gefunden mittlere Spitzen-Plasma-Leuprorelin-Konzentrationen von 13,1 µg/l innerhalb von 1-3 h der Depot-SC-Verabreichung von 3,75 mg, verglichen mit 32-35 µg / l bei 36-60 min nach einer SC-Injektion von 1 mg einer Nicht-Depot-Formulierung., Die anhaltende Arzneimittelfreisetzung aus der Depotform hält die Plasmakonzentrationen zwischen 0,4 und 1,4 µg/l über 28 Tage nach einmaliger Injektion mit 3,75 Depot aufrecht. In der vorliegenden Studie führten einige der Patienten in Gruppe 1 tägliche Lucrin-Injektionen selbst zu Hause durch, während andere es vorzogen, jeden Tag zur Verabreichung von Lucrin in die Klinik zu kommen. Daher könnten einige Blutproben für Leuprolid bei 24 h nach der Lucrin-Injektion entnommen worden sein. Dies kann die Variabilität der Leuprolidkonzentrationen an der 24 h-Probe in Gruppe 1 erhöht haben.,

Es wurde vorgeschlagen, dass die periovulatorischen Progesteronspiegel je nach Reaktion der Eierstöcke variieren (Doldi et al., 2005) und erhöhte Progesteronspiegel >1 ng / ml am hCG-Verabreichungstag und lange Protokollagonistenzyklen scheinen das klinische Ergebnis nachteilig zu beeinflussen (Shechter et al., 1994; Ozcakir et al., 2004). In der vorliegenden Studie waren die Progesteronspiegel 1 Woche nach dem Embryotransfer zwischen den beiden Gruppen ähnlich. Unsere Daten zeigen, dass lang wirkendes LA mit halber Dosis auch in dieser Hinsicht wirksam ist, was darauf hinweist, dass es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lutealphase hatte.,

Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Fortsetzung der GnRHa-Verabreichung während der Lutealphase keine nachteiligen Auswirkungen auf die Implantation hat (Fujii et al., 2001).

Dies ist die erste Studie in der Literatur, die sowohl die Leuprolidspiegel als auch die Ergebnisvariablen aufdeckt, während halbdosiertes Depot Leuprolid mit niedrigem mehrdosiertem Leuprolid zur Hypophysendesensibilisierung verglichen wird. In Bezug auf das Hormonprofil, ICSI-Ergebnis und frühe Fehlgeburten, Einzeldosis 1.,88 mg langwirksame Leuprolid-Injektion ist so effektiv und effizient wie das klassische Protokoll mit langer Mehrdosis für die GnRHa-Verabreichung in ICSI-Zyklen. Patientenkomfort und finanzieller Vorteil sind die beiden Faktoren, die die niedrig dosierte LA-Depot-Injektion (1, 88 mg) zu einer besseren Option als kurz wirkendes GnRHa zur Hypophysenunterdrückung bei der Stimulation der Eierstöcke für KUNST machen. Ob eine weitere reduzierte GnRHa-Dosis (z. B. eine dritte oder eine Vierteldosis LA Depot) noch zu einem ähnlichen Ergebnis führt, bleibt abzuwarten.,