Single-dose depot leuprolide er så effektiv som daglig korttidsvirkende leuprolide i ICSI sykluser

Abstrakt

Innledning

fordelene ved å bruke GnRHa under kontrollerte ovarian hyperrealistiske stimulering (COH) i assistert reproduktive behandling (ART) sykluser er godt dokumentert, slik som forebygging på et tidlig LH bølge, luteinization, en lavere syklus avbestilling pris (Caspi et al., 1989) og utvinning av et større antall av oocytter (Liu et al., 1992). Blant de forskjellige typer av GnRHa protokoller, lang-protokollen er den som gir den beste klinisk graviditet priser (Daya, 1999)., Det finnes to moduser av GnRHa administrasjon som kan brukes til å føre til hypofysen desensitivisering i lang protokollen, multi-lav-dose eller enkelt depot.

Det finnes en rekke studier i litteratur som sammenligner effekten av langtidsvirkende GnRHa depot preparater med daglig korttidsvirkende lav-dose forberedelser under COH. De fleste viser ingen forskjell i ART utfall. Single-depot injeksjoner for desensibilisering er lettere akseptert av pasienter, på grunn av sin komfort og redusert stress som er forbundet med multi-lav-dose injeksjoner (Oyesanya et al., 1995)., Den kliniske bekymring med enkelt depot programmet er alvorlighetsgraden av desensitivisering produsert i de fleste pasienter, som kan ha betydelig innflytelse stimulering av eggstokkene og påvirke graviditet og abort priser (Devreker et al., 1996; Westergaard et al., 2000). Mer alvorlig desentization (deprimert LH nivåer) er ofte forbundet med lengre stimulering perioder og i større mengder gonadotrophins. Mye av debatten om effekten av overdreven LH undertrykkelse er basert på studier som i stor grad er retrospektiv., Selv om noen studier forsvarer ubetydelighet av LH i løpet folliculogenesis og hevder at lave konsentrasjoner av sirkulerende LH er tilstrekkelig til å støtte utvikling og modning av hårsekkene og oocytter i normogonadotrophic kvinner (Chappel og Howles 1991; Loumaye et al., 1997) stimulering ved hjelp av gonadotrophins inneholder en lav LH innhold har blitt funnet å resultere i en lavere avkastning av oocytter når LH konsentrasjoner er undertrykt under 0,5 IU/l (Fleming et al., 1998).,

Den minste dose som kreves for enkelt-depot ned-regulering har blitt undersøkt, med studier som viser at en halv dose injeksjon (1.88 mg), som i forhold til en full dose (3.75 mg), synes å være like effektive i hypofysen desensitivisering, med tilsvarende varighet tid for både desensitization and recovery (Balasch et al., 1992)., Halv dose injeksjon av depot triptorelin har blitt brukt i stimulering av eggstokkene med svært renset FSH under IVF sykluser og produsere et høyere antall av god kvalitet embryoer med en god sjanse til implantasjon sammenlignet med full-dose forberedelse (Dal Prato et al., 2004).

Imidlertid mange klinikere fortsatt skeptisk med hensyn til bruk av en halv dose depot for ned regulering, på grunn av de få som er godt strukturert studier i stand til entydig å vise sin endokrine, embryologi og graviditet fordeler. Målet med denne studien var å finne ut om ett lav-dose (1.,88 mg) langtidsvirkende leuprolide acetat (LA) – administrasjonen var effektive med hensyn til hypofysen undertrykkelse, serum leuprolide nivåer, hormon-nivåer og kliniske variablene.

Materialer og Metoder

Den studien ble utført i en prospektiv randomisert måte og som er godkjent av etisk komité i Antalya IVF. En signert informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter som deltok i studien.

studiepopulasjonen

i Løpet av studieperioden, 153 kvinner ble vurdert for berettigelse til å melde deg inn i studien., Kvinner med nedsatt eggstokkene forbeholder (med <6 antral follicles på baseline ultralyd på dag 3 av en unstimulated syklus) ble ikke inkludert i studien som microdoseflare protokollen ble behandlingen valg for disse ved vår klinikk. Kvalifiserte studiepopulasjonen besto av 103 pasienter som gjennomgikk 103 ICSI sykluser i Antalya IVF. En stab sykepleier randomiserte pasienter ved innføringen av stimulering ved hjelp av en datamaskin-generert listen. Alle pasienter fra begge gruppene ble bedt om å ta perorale p-piller (OCPs) (Ginera® Schering, Tyskland) en gang daglig i 21 dager., Gruppe 1 (n = 52) pasienter ble instruert til å administrere 0,5 mg/dag av LA ved subkutan (SC) injeksjoner (Lucrin daglig® Abbott, Tyrkia) starter fra dag 16 av ACO. På dag 3 av følgende syklus, dosen ble redusert til 0,25 mg/dag, og fortsatte frem til den dagen av human chorionic gonadotropin (hCG) administrasjon. Gruppe 2 (n = 51) pasienter ble instruert til å administrere en enkelt det 1,88 mg dose av LA (Lucrin depot® Abbott, Tyrkia) injeksjon på dag 16 av ACO.,

COH og oocyte retrieval

Etter bekreftelse av hypofyse ned-regulering på dag 3 av syklusen av sonographic påvisning av en lineær endometrium og undertrykt eggstokkene (ingen antral follicles >10 mm) og serum østradiol nivåer av <50 pg/ml, gonadotropin stimulering med rekombinant FSH (Gonal F®, Serono, Tyrkia) ble påbegynt. Den første FSH dose var 150 IU/dag for høy responders, 225-300 IU/dag for mellomliggende besvarelser og 450 IE/dag for lav responders., Den første dosen for stimulering av eggstokkene var basert på eggstokkene forbeholder indikatorer, som inkluderte antall antral follicles på dag 3 av en tidligere, basal spontan syklus (Chang et al., 1998). Dosen ble justert på dag 6 hvis nødvendig, og deretter i henhold til pasientens respons som er merket med henne østradiol nivå og antall utvikle follicles., Gonadotropin administrasjon fortsatte til minst to follicles >17 mm i diameter ble oppdaget når 10 000 IE hCG ble administrert som følges 35 h senere av transvaginal ultralyd-veiledet oocyte retrieval.

ICSI prosedyre, embryo-overføring og graviditet vurdering

ICSI prosedyrer ble utført i henhold til etablerte metoder (Tesarik og Sousa, 1995) umiddelbart etter oocyte retrieval. Embryoet overføringer ble gjort under ultralyd veiledning med en full blære ved hjelp av en Wallace kateter (SMS Portex Ltd, UK) ∼50 h etter oocyte retrieval., Embryo ble gradert på en skala fra 1-4, 1 er best, i henhold til kriteriene beskrevet av Balaban et al. (2001). Progesteron vaginal gel 90 mg/dag ble gitt for luteal fase støtte til den dagen av β-hCG-analysen. Blod analyser for β-hCG måling ble utført 12 dager etter embryo transfer. Klinisk graviditet ble bekreftet med påvisning av fosterets hjerte-aktivitet ved ultralyd 4 uker etter embryo transfer.,

Serum LH, østradiol, progesteron og leuprolide fastsettelse

blodprøver ble innhentet på dag 3 av mensen like før gonadotropin ble påbegynt, på dagen av hCG administrasjon og 1 uke etter embryo transfer for LH aktivitet. Prøvene ble sentrifugerte på 1000 g i 15 min, og sera ble frosset og lagret ved -20°C. LH konsentrasjonene ble målt ved electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) (ECLIA®, Roche, USA)., Analysen er intra – og inter-assay-koeffisienter av variasjonen var <10 <8%, henholdsvis, og cross-reaksjon med hCG var <0.001%.

blodprøver ble innhentet på dag 3, og i dag av hCG administrasjon for måling av serum østradiol aktivitet og sammenlignet mellom gruppene. Estradiol konsentrasjonene ble målt ved VIDAS 12 enhet (bioMerieux® Vitek, USA), og analysen er intra – og inter-assay-koeffisienter av variasjonen var <7.5 og <9.,5% henholdsvis.

Serum progesteron nivåene ble målt i blodprøver innhentet på dagen av hCG administrasjon og 1 uke etter embryo transfer bruke Roche Elecsys 1010 immunoassay system (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). Den ECLIA metoden er intra – og inter-assay-koeffisienter av variasjonen var på 2,3 og 4,6%, henholdsvis.

For leuprolide målinger, blodprøver ble innhentet ved 0, 2, 4, 8, 24 og 48 t etter depot-injeksjon og den første daglige injeksjon., Serum leuprolide konsentrasjonene ble målt med en kommersielt tilgjengelig radioimmunoassay kit (Bachem, Halvøya Laboratories, Inc. San Carlos, CA, USA), som var spesifikke for leuprolide og reagerte ikke med GnRH (0%).

Statistiske analyser

LH nivåer og leuprolide-nivå ble bestemt som primær variablene., Den sekundære utfall var: (i) lengde av gonadotropin stimulering, (ii) beløpet av gonadotrophins brukt, (iii) peak endometrisk tykkelse på dagen av hCG administrasjon, (iv) antall oocytter hentet, (v) klinisk graviditet priser per embryo transfer, (vi) implantasjon priser og (vii) første trimester abort priser.

Student ‘ s t-test, Chi-square test og Mann–Whitney U-test ble brukt som hensiktsmessig. Alfa ble betraktet som signifikant når <0.05.

Resultater

Rekruttering og oppfølging av pasienter ble gjort mellom januar og desember 2005., Alle primære demografiske faktorer registrert innenfor hver gruppe var lik for begge grupper (Tabell 1). Mens lengden av gonadotropin stimulering var signifikant lengre i gruppe 2 (P < 0.01), mengden av gonadotrophins brukt var de samme for begge grupper. Fordelingen av ulike stimulering doser var også lik mellom de to gruppene. Antallet av oocytter hentet og antall metaphase II oocytter innhentet og antall og kvalitet av embryo overført var ikke signifikant forskjellig (Tabell 2)., Klinisk graviditet priser per embryo transfer, implantasjon priser og første trimester abort priser var også lik for begge grupper (Tabell 2).

Selv om LH nivåer på dag av hCG (P = 0.06) og estradiol nivåer på dag 3 (P < 0.01) var lavere i gruppe 2, LH nivåer og progesteron nivå 1 uke etter embryo transfer viste ingen statistisk signifikant forskjell (Tabell 3). Leuprolide nivåer var betydelig lavere i gruppe 2 i løpet av de første 8 t etter injeksjon (P < 0.05) (Tabell 4)., Vi støter ikke alvorlig ovarian hyperrealistiske stimulering syndrom eller andre ugunstig virkninger i enhver gruppe.

Diskusjon

Det har blitt foreslått som en enkelt dose av leuprolide depot kan være et like effektivt alternativ til flere doser av Buserelin eller Nafarelin for hypofysen desensitivisering hos kvinner som gjennomgår COH for IVF (El-Nemr et al., 2002). Den faktoren for pasienter og enkelhet for styring av behandling av klinikere gjøre enkelt dose administrasjon av langtidsvirkende GnRH agonister attraktive for bruk i KUNST behandling sykluser., Imidlertid, de tilgjengelige produktene kan oppnå alvorlig hypofysen desensitivisering for en langvarig periode av tid, noe som kan nødvendiggjøre et høyere antall av gonadotropin ampuller (Ben-Rafael et al., 1991).

I en nyere Cochrane-gjennomgang, seks studier med totalt 552 kvinner sammenlignet effekten av langtidsvirkende GnRHa med korttidsvirkende former (Albuquerque et al., 2002). Gjennomgangen var ikke i stand til å vise en statistisk signifikant forskjell mellom bruk av depot GnRHa eller daglig GnRHa og klinisk graviditet priser per kvinne., Men, bruk av depot GnRHa ble funnet å være assosiert med økt krav til gonadotrophins og en lengre tid var det behov for stimulering av eggstokkene, noe som fører til økte kostnader for IVF-behandling (Albuquerque et al., 2002). Bare en av seks studier sammenlignet lav-dose-depot (1.88 mg) leuprolide med korttidsvirkende multi-dose form (Tsai et al., 1995). En annen studie innlemmet i gjennomgangen rapportert en co-intervensjon med ICSI (Dal Prato et al., 2001).,

Den sterke hypofysen undertrykkelse og tilhørende høyere stimulering kostnader av full dose depot GnRHa har vært de viktigste bekymringene i initiativer for å finne en lavere dose med tilstrekkelig suppresion potensial. I denne forbindelse en rekke studier har vist at en halv dose (1.88 mg) av Triptorelin injeksjon var tilstrekkelig til å hindre LH overspenning (Balasch et al., 1992; Dal Prato et al., 2004). Yim et al. (2001), sammenlignet med full dose triptorelin med halv dose i COH med hMG, fant lignende IVF utfall., I en annen studie, svært renset FSH ble brukt, og bedre implantasjon og graviditet priser ble rapportert i halv dose group (Dal Prato et al., 2004). Hsieh et al. (2000) undersøkte effekten av en lavere dose depot GnRH-analog og et korttidsvirkende GnRH-analog-i IVF-sykluser. De fant et tilsvarende resultat i svangerskapet priser av IVF-sykluser. Men, deres studie var retrospektiv, ikke-randomiserte og graden av hypofysen undertrykkelse og etter-effekter ble ikke undersøkt.

Dal Prato et al., (2004) rapporterte lavere hypofysen undertrykkelse med halv dose injeksjon reflektert av LH nivåer, og hevdet at det å bruke lavere doser av GnRHa kan redusere LH kravet i pasienter som gjennomgår ART. Lavere dose GnRHa kan derfor redusere de mulige negative effekten av GnRHa på ovarian steroidogenesis (Zanagnolo et al., 1996; Parinaud et al., 1988)., I vår studie, LH og progesteron nivå på dagen av hCG administrasjonen ga ingen bevis for tidlig luteinization i noen av våre pasienter i begge grupper, noe som bekrefter effektiviteten av halv dose langtidsvirkende leuprolide i å forebygge for tidlig LH-bølge. Det har imidlertid vært rapportert i litteraturen at varigheten av LH-økningen er kortere i stimulerte sykluser sammenlignet med den naturlige sykluser (Messinis et al., 1985; Messinis et al., 1986). En enkelt LH-analysen på dagen av hcG, som i vår studie, kan derfor ikke være til hinder for en LH bølge med sikkerhet., Progesteron nivåene ble oppnådd på dagen av hCG i vår studie fikk imidlertid hjelp for å bekrefte mangel av prematur luteinization.

I vår studie, gruppe 2 pasienter hadde lavere serum østradiol nivåer på dag 3, som viser dyp undertrykkelse effekten av enda en halv dose depot forberedelse. Lignende funn om estradiol nivåer som ble rapportert med enda mindre en tredjedel doser av depot-injeksjon (Allahbadia et al., 2004)., I den foreliggende studien, selv om lengden av gonadotropin stimulering var signifikant lengre i gruppe 2, mengden av gonadotrophins ble brukt, var tilsvarende som betyr at den sterke hypofysen undertrykkelse ikke øke mengden av gonadotropin nødvendig. Faktisk, bruk av halv dose depot forberedelser utgjorde en reell reduksjon av den totale kostnaden for COH., Lagt til dette er prosessen fordeler til både pasient og kliniker, redusert risiko for pasienten å glemme å administrere stoffet og, viktigst av alt, det gjør ikke blande seg inn i pasientens livskvalitet, siden det erstatter mer enn 25 lav-dose injeksjoner (Geber et al., 2002). Våre funn på gonadotropin bruk bekrefter nytte av å bruke en eneste lav-dose depot; som i andre studier, er det ikke resultere i en betydelig økning i mengden av gonadotrophins nødvendig (Tsai et al. I 1995; Hsieh et al., 2000). Dette er i kontrast til funnene i Albuquerque et al., (2002) som fant mengden av gonadotrophins å være betydelig høyere for full dose depot-gruppen i sin vurdering.

Serum leuprolide nivåene var lavere i gruppe 2 i løpet av de første par timene etter GnRHa administrasjon (Tabell 4), noe som var i samsvar med tidligere dose-å finne studier (Periti et al., 2002). I sin studie Periti et al. funnet betyr topp plasma leuprorelin konsentrasjoner av 13.1 µg/l innen 1-3 h av depot SC administrasjon på 3,75 mg, sammenlignet med 32-35 µg/l ved 36-60 min etter en SC injeksjon av 1 mg av en ikke-depot formulering., Vedvarende bedøve utslipp fra depot form opprettholder plasma konsentrasjoner mellom 0.4 og 1,4 µg/l over 28 dager etter én 3.75 depot-injeksjon. I den foreliggende studien, noen av pasientene i gruppe 1 som utføres daglig lucrin injeksjoner seg hjemme, mens andre foretrakk å komme til klinikken hver dag for lucrin administrasjon. Dermed, noen blodprøver for leuprolide på 24 timer kan ha blitt tatt etter lucrin injeksjon. Dette kan ha økt variabilitet i konsentrasjonene av leuprolide på 24 h prøve i gruppe 1.,

Det har blitt foreslått at periovulatory nivåer av progesteron variere i henhold til eggreserve (Doldi et al., 2005) og forhøyet progesteron nivå >1 ng/ml på hCG administrasjon dag, og lange protokollen agonist sykluser synes å påvirke kliniske utfallet (Shechter et al., 1994; Ozcakir et al., 2004). I den foreliggende studien, progesteron nivå 1 uke etter embryo transfer var lik mellom de to gruppene. Våre data viser at halv dose langtidsvirkende LA er også effektive i denne forbindelse, noe som indikerer at det hadde ingen skadelige effekter på luteal fase.,

Tidligere arbeid har vist at videreføring av GnRHa administrasjon i luteal fase ikke har noen negative effekter på implantasjon (Fujii et al., 2001).

Dette er den første studien i litteraturen avslører både leuprolide nivåer og variablene mens sammenligne halv dose depot leuprolide med lave multi-dose leuprolide for hypofysen desensitivisering. Om hormonet profil, ICSI utfall og tidlige spontanaborter, single-dose 1.,88 mg langtidsvirkende leuprolide injeksjon er så effektiv som klassisk lang multi-dose-protokollen for GnRHa administrasjon i ICSI sykluser. Pasienten komfort og finansielle fordelen er to faktorer som gjør det lav-dose LA depot-injeksjon (1.88 mg) et bedre alternativ enn korttidsvirkende GnRHa for hypofysen undertrykkelse i stimulering av eggstokkene for KUNST. Om en ytterligere redusert dose av GnRHa (f.eks. en tredjedel eller en fjerdedel dose av LA depot) fortsatt resulterer i en lignende utfallet er fortsatt ikke bestemt.,