William Clark blev født den 1 August, 1770 i Virginia og blev den niende af 10 børn. Hans ældre bror, George Rogers Clark, var en velkendt revolutionær krig milits commander. Efter krigen, da Williamilliam Clark var fjorten år gammel, flyttede hans familie til Kentucky og bosatte sig nær Louisville.
i 1789 sluttede Clark sig til Kentucky-militsen. Han sluttede sig senere til den amerikanske hær og blev til sidst officer., I 1795 mødte han og blev venner med Meri .ether Le .is, og et år senere forlod han hæren for at styre sin families plantage.Clark blev kontaktet af Meri .ether Le .is i 1803 for at hjælpe med at lede ekspeditionen vestpå. Clark, med Le .is, forberedt til rejsen ved at studere astronomi og kortlægning. Derudover fik Clark til opgave at samle og træne en gruppe mænd, der ville blive Discovery Corps. Korpset omfattede en slaver ved navn York, som Clark ejede. Han, sammen med Meri .ether Le .is, førte Corps of Discovery til Stillehavet mellem 1804 og 1806.,
da de vendte tilbage, udnævnte præsident Thomas Jefferson Clark til den vigtigste indiske agent til Louisiana-territoriet, og i 1813 blev Clark guvernør for Missouri-territoriet. I 1820 tabte han valget til at blive guvernør i den nye stat Missouri og blev senere udnævnt til Superintendent for indiske anliggender i St. Louis i 1822. Han holdt denne stilling indtil lige før hans død i 1838.