Familiær Forekomst og Genetiske Oprindelse af Venstre Ventrikel Noncompaction
ligesom andre primære hjerte-karsygdomme (hypertrofisk, dilaterede, restriktive, og arytmogene højre ventrikel dysplasi), venstre ventrikel noncompaction er ofte en familiær sygdom.5,6,8,13 faktisk kan berørte familiemedlemmer identificeres i >50% af tilfældene., Forstyrrelsens familiære karakter går ofte ubemærket, medmindre der foretages en systematisk undersøgelse af familiemedlemmer. Som i andre kardiomyopatier indbefatter indekssager de mest alvorlige former for sygdommen. De indledende beskrivelser af isolerede venstre ventrikel noncompaction omfatter tilfælde af denne type, med svær systolisk dysfunktion og avanceret hjertesvigt, en høj grad af komplikationer, og dårlig prognose., Når en systematisk undersøgelse af familiemedlemmer udføres, identificeres individer i de tidlige faser af lidelsen og / eller med mildere eller asymptomatiske former og med bedre prognose (i det mindste på mellemlang sigt).5,6 igen kan vi etablere en analogi med det, vi har lært i andre kardiomyopatier. Hypertrofisk kardiomyopati blev oprindeligt betragtet som en sjælden enhed med en høj forekomst af pludselig død, men når det var bedre kendt, blev det anset for at være en relativt hyppig sygdom, med en gunstig prognose i de fleste tilfælde.,5,6
genkendelse af venstre ventrikulær ikke-handling som en fremtrædende familiær lidelse har ført til søgen efter genetiske årsager. I en kort periode har vi været i stand til at vise, at ligesom andre primære kardiomyopatier er venstre ventrikulær ikke-handling også genetisk heterogen. Årsagen til lidelsen er blevet identificeret som mutationer i gener forbundet med mitokondriefunktionen, som G4.,5, som koder for det protein, tafazzin, gener i forbindelse med cytoskeleton, som dem af alpha-dystrobrevin eller dystrofin, gener, at koden proteiner af Z-linje i sarcomere, som LDB3, der koder proteinet Cypher/ZASP, gener af den interne nukleare membranproteiner (LMNA, som koder lamin A/C) og endda gener, der kode sarcomeric proteiner som hjerte-alpha-actin og beta-myosin tung kæde.5,6,8,9,13-17 denne genetiske heterogenitet forklarer variationen i arvelige mønstre, morfologi og ændringer forbundet med venstre ventrikulær ikke-handling. G4.,5 gen findes i Chromos-kromosomet, hvilket forklarer, hvorfor lidelsen er arvelig og kønsbundet i disse tilfælde. Mutationer i dette gen er blevet forbundet med forskellige fænotyper, som Barth-syndromet (tilbagevendende neonatal-debut neutropeni, forsinket vækst, dilateret kardiomyopati eller venstre ventrikulær ikke-handling) og isoleret dilateret kardiomyopati. Mutationer i dystrophin-genet (også knyttet til Chromos-kromosomet) forårsager muskeldystrofier (Duchenne og Becker) og kan producere dilateret kardiomyopati med subklinisk skeletmyopati, ligesom mutationerne i dystrobrevin., Mutationer i Cypher/lamasp og lamin A / C præsenterer autosomale dominerende arvelige mønstre. Mutationer i disse gener har været relateret til udviklingen af familiær dilateret kardiomyopati og i tilfælde af lamin A/C med udviklingen af ledningsforstyrrelser, skeletmyopatier og andre fænotyper. Hjerte-actin-og beta-myosin tung kæde gener, der har været forbundet med udvikling af hypertrofisk kardiomyopati og dilateret kardiomyopati, med en autosomal dominant arvegang., Så det er ikke mærkeligt at finde personer og familier med overlappende fænotyper af hypertrofisk og/eller dilateret venstre ventrikulær ikke-handling.5,6,8,9,13-17
Stöllberger et al viser, at venstre ventrikel noncompaction associerede virksomheder med en høj frekvens af neuromuskulære lidelser, som de rapporterer til stede i op til 80% af tilfældene. Hverken vi eller andre forfattere har fundet en så høj frekvens af associerede neuromuskulære ændringer, men denne mulighed bør klart tages i betragtning., Alderen og oprindelsen af de undersøgte patienter i hver serie konditionerer sandsynligvis hyppigheden og typen af tilknyttede lidelser. Den systematiske udførelsen af ekkokardiogrammer i patienter med neuromuskulære lidelser i et center, der har adgang til neurologer, som Professor Finsterer, der er interesseret i det kardiologiske evaluering af disse patienter, vil føre til identifikation af en større procentdel af personer med venstre ventrikel noncompaction og neuromuskulære ændringer., Patienter som disse vises sjældnere i ekkokardiografilaboratorierne i centre, hvor disse sygdomme bærer mindre vægt, men kan henvises til hjertetransplantation eller hypertrofisk kardiomyopati, som det er vores tilfælde. Uden tvivl, neuromuskulære lidelser, der ofte udgør en del af den kliniske præsentation af noncompacted hjerte-karsygdomme sekundære til at mutationer i gener, som G4.5, dystrofin, eller lamin A/C, som er relateret til denne form for lidelse, der henviser til, at de vil være sjældne, når noncompaction kan være sekundær til mutationer i andre gener, som af hjerte-actin.,
Vi ved ikke, om alle former for venstre ventrikulær ikke-handling er forårsaget genetisk, men det er højst sandsynligt, at det er tilfældet. Selv i tilsyneladende erhvervede former kan den noncompaction fænotype udvikle sig som reaktion på visse stimuli kun hos genetisk disponerede personer eller patienter med en specifik myokardstruktur. Der kan ikke være nogen tvivl om, at sygdommen i øjeblikket hos mange patienter er sekundær til den genetiske ændring. I disse situationer letter identifikationen af årsagen til sygdommen nye diagnostiske kriterier: tilstedeværelsen af kausal mutation., I disse tilfælde bruges den genetiske diagnose straks som en standard til at validere kliniske diagnosekriterier for sygdommen. For at gøre det skal forholdet mellem tilstedeværelsen af mutationen og sygdommen være klart fastlagt. Desuden skal vi huske, at tilstedeværelsen af en mutation ofte ikke er den eneste faktor, der bestemmer sygdommens udvikling, og sunde bærere kan eksistere.17 Disse begrænsninger skal huskes, men nytten af den genetiske diagnose til at validere vilkårligt etablerede diagnostiske kriterier er uden tvivl., For eksempel, i vores gruppe, fra den genetiske diagnose af et indeks tilfældet med venstre ventrikel noncompaction var vi i stand til at identificere de variable morfologiske udtryk af sygdom i mange bærere af den samme mutation (E101K i hjerte-actin genet) fra forskellige familier. Nogle opfyldte de strenge kriterier for venstre ventrikulær ikke-handling; i andre, selvom ventrikulær morfologi var ens, graden af trabekulation var mindre, og diagnosen var uomstrækkelig. Andre bærere præsenterede distal hypertrofi, og det var umuligt at identificere invaginationer og trabeculae tydeligt., Følgelig var disse patienter diagnosticeret med hypertrofisk kardiomyopati. I nogle tilfælde var hypertrabekulation og mild hypertrofi med restriktiv fænotype til stede. Flere bærere, i forskellige familier, præsenterede septal defekter (fundamentalt af interatrial septum).6 disse familier blev ikke påvirket af 4 eller 5 forskellige sygdomme, men en enkelt sygdom med en identificerbar årsag og manifestationer, der er typiske, men ikke altid til stede i alle bærere. Klinisk og morfologisk ekspression varierer i alle genetiske og erhvervede sygdomme., Det er vores opfattelse, at det er ganske kunstigt og vilkårligt at sige, at et individ ikke har venstre ventrikel noncompaction (eller hvad vi nu ønsker at kalde en bestemt forekomst af sygdom), fordi forholdet mellem noncompacted og komprimeret zoner i slutningen systolen ligger 1,7 og ikke >2. Familiestudier hos personer med venstre ventrikulær ikke-handling viser, at etablerede diagnostiske kriterier har begrænset følsomhed, og at overlapning forekommer mellem fænotyper identificeret med forskellige navne., Denne overlapning, den genetiske variation af venstre ventrikel noncompaction og forskelligartetheden af arvelige mønstre og tilhørende fænotyper, støtter det synspunkt, at venstre ventrikel noncompaction skal ikke betragtes som en enkelt sygdom, men en morfologiske udtryk, der optræder i forskellige sygdomme med forskellige kliniske, prognostiske og optimal behandling etiologies.
Moderne medicin fremskridt gennem den korrekte identifikation af sygdomme, viden om deres naturlige historie, og opdagelsen af deres årsager og patofysiologiske mekanismer., Baseret på denne viden kan vi etablere de mest passende strategier til forebyggelse og behandling af hver sygdom. Oprindeligt blev symptomer diagnosticeret og behandlet, senere kom syndromer, og i dag bør lægens mål være at diagnosticere, forebygge og behandle den enkelte patients specifikke sygdom. Et klart eksempel på denne proces forekommer i kardiomyopatier. I løbet af 50 år er vi gået fra at diagnosticere og behandle disse sygdomme i henhold til symptomerne til at gøre det som en funktion af genet eller kausale mutationer., Denne proces er forekommet eller forekommer i hypertrofiske, dilaterede og restriktive kardiomyopatier og i arytmogen højre ventrikulær dysplasi. Og vi er nødt til at gå igennem den samme proces for denne nyligt definerede enhed, kaldet venstre ventrikulær noncompaction, spongiform kardiomyopati eller venstre ventrikulær hypertrabeculation.
se artiklen på side 130-6