advarsler
inkluderet som en del af afsnittet forholdsregler.
FORHOLDSREGLER
Hæmatologiske Toksicitet/knoglemarvshæmning
RETROVIR bør anvendes med forsigtighed hos patienter, der har knoglemarv kompromis fremgår af granulocyt tæller mindre end 1.000 celler per mm3 eller hæmoglobin mindre end 9,5 g / dL. Hæmatologiske toksiciteter synes at være relateret til forbehandling af knoglemarvsreserve og til dosis og varighed af behandlingen., Hos patienter med fremskreden symptomatisk HIV-1-sygdom var anæmi og neutropeni de mest signifikante bivirkninger, der blev observeret. Hos patienter, der oplever hæmatologisk toksicitet, kan en reduktion i hæmoglobin forekomme så tidligt som 2 til 4 uger, og neutropeni forekommer normalt efter 6 til 8 uger. Der har været rapporter om pancytopeni forbundet med brugen af RETROVIR, som i de fleste tilfælde var reversibel efter afbrydelse af lægemidlet., Dog, betydelige anæmi, i mange tilfælde kræver, dosisjustering, seponering af RETROVIR, og/eller blodtransfusioner, er opstået under behandling med RETROVIR alene eller i kombination med andre antiretrovirals.
Hyppige blodtal er stærkt anbefales at afsløre svær anæmi eller neutropeni hos patienter med dårlig knoglemarv reserve, især hos patienter med fremskreden HIV-1 sygdom, der behandles med RETROVIR. For HIV-1-inficerede individer og patienter med asymptomatisk eller tidlig HIV-1-sygdom anbefales periodiske blodtal., Hvis anæmi eller neutropeni udvikler sig, kan dosisafbrydelse være nødvendig .
Allergisk Reaktion over For Latex
hætteglasset propper for RETROVIR injektion indeholder tørt naturgummi (latex-derivat) som kan forårsage allergiske reaktioner i latex-følsomme personer.
Myopati
Myopati og myositis med patologiske forandringer svarende til den, der produceres af HIV-1 sygdom, har været forbundet med langvarig brug af RETROVIR.,
mælkesyreacidose Og Alvorlige Hepatomegaly Med Steatosis
mælkesyreacidose og alvorlige hepatomegaly med steatosis, herunder tilfælde med dødelig udgang, har været rapporteret i forbindelse med brug af nukleosidanaloger, herunder zidovudin. Et flertal af disse tilfælde har været hos kvinder. Kvindelig køn og fedme kan være risikofaktorer for udvikling af mælkesyreacidose og svær hepatomegali med steatose hos patienter, der behandles med antiretrovirale nukleosidanaloger., Behandling med RETROVIR, bør suspenderes i enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriemæssige fund, der tyder på mælkesyreacidose eller udtalt hepatotoksicitet, som kan omfatte hepatomegaly og steatosis selv i fravær af markante transaminase stigninger.
anvendelse sammen med Interferon – og Ribavirin-baserede regimer hos HIV-1/HCV Co-inficerede patienter
In vitro-undersøgelser har vist, at ribavirin kan reducere phosphoryleringen af pyrimidin nukleosidanaloger, såsom .idovudin. Selvom der ikke er tegn på en farmakokinetisk eller farmakodynamisk interaktion (f. eks.,, tab af HIV-1/HCV virologisk undertrykkelse) blev set, da ribavirin var coadministered med zidovudin i HIV-1/HCV co-inficerede emner , forværring af anæmi på grund af ribavirin har været rapporteret, når zidovudin er en del af HIV-regime. Samtidig administration af ribavirin og ribavirinidovudin frarådes. Det bør overvejes at erstatte .idovudin i etableret kombination af HIV-1/HCV-behandling, især hos patienter med en kendt historie med inducedidovudininduceret anæmi.,
hepatisk dekompensation (nogle fatal) er forekommet hos HIV-1 / HCV co-inficerede patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling for HIV-1 og interferon alfa med eller uden ribavirin. Patienter, der fik interferon alfa, med eller uden ribavirin, og RETROVIR bør overvåges nøje for behandling-i forbindelse toksiciteter, især hepatisk dekompensation, neutropeni, og anæmi.
seponering af RETROVIR bør betragtes som medicinsk relevant., Dosisreduktion eller seponering af interferon alfa, ribavirin eller begge dele bør også overvejes, hvis der observeres forværrede kliniske toksiciteter, herunder hepatisk dekompensation (f.eks. Child-Pugh større end 6). Se de fuldstændige ordinerende oplysninger for interferon og ribavirin.
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom er rapporteret hos patienter, der er behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive RETROVIR., Under den indledende fase af en kombination antiretroviral behandling, patienter, hvis immunforsvar reagerer, kan udvikle en inflammatorisk reaktion på ugidelig eller residuale opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii lungebetændelse eller tuberkulose), som kan nødvendiggøre en yderligere vurdering og behandling.,autoimmune lidelser (såsom Graves disease disease disease sygdom, polymyositis og Guillain-Barr syndrome syndrome syndrom) er også rapporteret at forekomme i indstillingen af immunrekonstitution; imidlertid er tiden til indtræden mere variabel og kan forekomme mange måneder efter påbegyndelse af behandlingen.
lipoatrofi
behandling med .idovudin har været forbundet med tab af subkutant fedt. Forekomsten og sværhedsgraden af lipoatrofi er relateret til kumulativ eksponering., Dette fedttab, som er mest tydeligt i ansigt, lemmer og bagdel, kan kun være delvist reversibelt, og forbedring kan tage måneder til år efter skift til et ikke-containingidovudinholdigt regime. Patienter skal regelmæssigt vurderes for tegn på lipoatrofi under behandling med .idovudin og andre productsidovudinholdige produkter, og hvis det er muligt, skal behandlingen skiftes til et alternativt regime, hvis der er mistanke om lipoatrofi.,
Nonclinical Toksikologi
Carcinogenese, Mutagenese, Værdiforringelse Af Frugtbarhed
Carcinogenese
Zidovudin blev administreret oralt på 3 doser til at adskille grupper af mus og rotter (60 kvinder og 60 mænd i hver gruppe). De indledende daglige enkeltdoser var 30, 60 og 120 mg pr. kg pr. dag hos mus og 80, 220 og 600 mg pr.kg pr. dag hos rotter., Doserne i mus blev reduceret til 20, 30 og 40 mg pr. kg pr. dag efter dag 90 på grund af behandlingsrelateret anæmi, hvorimod kun den høje dosis hos rotter blev reduceret til 450 mg pr.kg pr. dag på dag 91 og derefter til 300 mg pr. kg pr. dag på dag 279.
hos mus forekom 7 sent forekommende (efter 19 måneder) vaginale neoplasmer (5 ikke-metastaserende pladecellecarcinomer, 1 pladecellepapillom og 1 pladecellepolyp) hos dyr, der fik den højeste dosis. Et sent udseende pladecellepapillom forekom i vagina hos et mellemdosis dyr. Ingen vaginale tumorer blev fundet ved den laveste dosis.,
hos rotter forekom 2 sent forekommende (efter 20 måneder) ikke-metastaserende vaginale pladecellecarcinomer hos dyr, der fik den højeste dosis. Ingen vaginale tumorer forekom ved den lave eller midterste dosis hos rotter. Ingen andre lægemiddelrelaterede tumorer blev observeret i begge køn af begge arter.
ved doser, der producerede tumorer hos mus og rotter, var den estimerede lægemiddeleksponering (målt ved AUC) cirka 3 gange (mus) og 24 gange (rotte) den estimerede humane eksponering ved den anbefalede terapeutiske dosis på 100 mg hver 4.time.,
det vides ikke, hvor forudsigeligt resultaterne af karcinogenicitetsforsøg hos gnavere kan være for mennesker.
to karcinogenicitetsundersøgelser blev udført på mus. En undersøgelse, der administreres zidovudin ved doser på 20 mg pr kg pr dag eller 40 mg per kg per dag fra Undfangelsen Dag 10 gennem fødsel og amning med doseringen fortsætter i afkom til 24 måneder efter fødslen. 3 gange den estimerede humane eksponering ved anbefalede doser., Efter 24 måneder blev der observeret en stigning i forekomsten af vaginale tumorer uden nogen stigning i tumorer i leveren eller lungen eller noget andet organ i begge køn. Disse fund er i overensstemmelse med resultaterne af standard-karcinogenicitetsundersøgelsen i mus, som tidligere beskrevet. En anden undersøgelse administrerede pregnantidovudin i maksimalt tolererede doser på 12, 5 mg dagligt eller 25 mg dagligt (cirka 1.000 mg pr. kg ikke-gravid legemsvægt eller cirka 450 mg pr. kg termisk legemsvægt) til drægtige mus fra dag 12 til 18 i drægtighedsperioden., Der var en stigning i antallet af tumorer i lunge -, lever-og kvindelige reproduktive kanaler hos afkom af mus, der fik det højere dosisniveau af .idovudin.
Mutagenese
Zidovudin var mutagene i en 5178Y/TK+/- mus lymfom analysen, er positive i en in vitro-celle transformation analysen, klastogen i en cytogenetisk analyse ved hjælp af dyrkede humane lymfocytter, og positive i mus og rotte micronucleus test efter gentagne doser. Det var negativt i et cytogenetisk forsøg med rotter, der fik en enkelt dosis.,
nedsat fertilitet
zidovudin, administreret til han-og hunrotter i doser op til 450 mg pr.kg pr. dag, hvilket er 7 gange den anbefalede voksne dosis (300 mg to gange dagligt) baseret på kropsoverfladeareal, havde ingen effekt på fertiliteten baseret på undfangelseshastigheder.
anvendelse i specifikke populationer
graviditet
registreringsdatabasen for Graviditetseksponering
Der er et registreringsdatabase for graviditetseksponering, der overvåger graviditetsresultater hos kvinder, der udsættes for RETROVIR under graviditet., Sundhedsudbydere opfordres til at registrere patienter ved at ringe til Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) på 1-800-258-4263.
Risiko Resumé
de Tilgængelige data fra de APR viser ingen forskel i den samlede risiko for fosterskader for zidovudin sammenlignet med baggrund sats for fosterskader på 2,7% i Hovedstadsområdet Atlanta Medfødte Defekter Program (MACDP) reference befolkningen (se Data). APR bruger MACDP som den amerikanske referencepopulation for fødselsdefekter i den generelle befolkning., Den MACDP vurderer kvinder og børn fra et begrænset geografisk område, og som ikke omfatter resultater for fødsler, der fandt sted på mindre end 20 weeks’ drægtighed. Graden af abort er ikke rapporteret i APR. Den estimerede baggrundsrate for spontanabort i klinisk anerkendte graviditeter i den amerikanske generelle befolkning er 15% til 20%. Baggrundsrisikoen for større fødselsdefekter og spontanabort for den angivne population er ukendt.
Hyperlactatæmi, som kan skyldes mitokondriel dysfunktion, er rapporteret hos spædbørn med in utero-eksponering for productsidovudinholdige produkter., Disse hændelser var forbigående og asymptomatiske i de fleste tilfælde. Der har været få rapporter om udviklingsforsinkelse, anfald og anden neurologisk sygdom. Der er imidlertid ikke fastlagt en årsagssammenhæng mellem disse hændelser og eksponering for productsidovudinholdige produkter i utero eller peri-partum (se Data).
I et dyrs reproduktion, undersøgelse, administration af oral zidovudin at kvindelige rotter før parring og i hele drægtighedsperioden resulterede i embryotoxicity ved doser, der er produceret systemisk eksponering (AUC) ca 33 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis., Der blev imidlertid ikke observeret nogen embryotoksicitet efter oral administration af pregnantidovudin til gravide rotter under organogenese ved doser, der gav systemisk eksponering (AUC) cirka 117 gange højere end eksponeringer ved den anbefalede kliniske dosis. Administration af oral rabbitsidovudin til gravide kaniner under organogenese resulterede i embryotoksicitet ved doser, der frembragte systemisk eksponering (AUC) cirka 108 gange højere end eksponering ved den anbefalede kliniske dosis., Der blev dog ikke observeret nogen embryotoksicitet ved doser, der frembragte systemisk eksponering (AUC), der var cirka 23 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede kliniske dosis (se Data).
Data
Data
Baseret på prospektive rapporter til en ÅOP på over 13.000 engagementer med zidovudin under graviditeten, hvilket resulterer i levendefødte (herunder over 4.000 udsat i første trimester), var der ingen forskel mellem den samlede risiko for fosterskader for zidovudin sammenlignet med baggrund fødselsskade rente på 2,7% i en AMERIKANSK referencepopulationen af MACDP., Forekomsten af fosterskader i levendefødte var 3,2% (95% CI: 2,7% til 3.8%) efter første trimester eksponering til zidovudin-holdige regimer og 2,8% (95% CI: 2.5% til 3,2%) følgende indsættes som andet/tredje trimester eksponering til zidovudin-holdige regimer.
der blev udført et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg med HIV-1-inficerede gravide kvinder for at bestemme nytten af RETROVIR til forebyggelse af moder-føtal HIV-1-transmission . Treatmentidovudinbehandling under graviditet reducerede graden af moder-føtal HIV-1 transmission fra 24.,9% for spædbørn født til at stedeboterede mødre til 7,8% for spædbørn født til mødre behandlet med .idovudin. Der var ingen forskelle i graviditetsrelaterede bivirkninger mellem behandlingsgrupperne. Af de 363 nyfødte, der blev evalueret, forekom medfødte abnormiteter med lignende hyppighed mellem nyfødte født til mødre, der modtog RETROVIR, og nyfødte født til mødre, der fik placebo. De observerede abnormiteter inkluderede problemer i embryogenese (før 14 uger) eller blev genkendt på ultralyd før eller umiddelbart efter påbegyndelse af studiemedicin.,
zidovudin har vist sig at krydse placenta, og koncentrationerne i neonatal plasma ved fødslen var i det væsentlige lig med koncentrationen i maternal plasma ved fødslen . Der er rapporteret om milde, forbigående stigninger i serumlactatniveauer, som kan skyldes mitokondriel dysfunktion, hos nyfødte og spædbørn, der i utero eller peri-partum udsættes for productsidovudinholdige produkter. Der har været få rapporter om udviklingsforsinkelse, anfald og anden neurologisk sygdom., Der er imidlertid ikke fastlagt en årsagssammenhæng mellem disse hændelser og eksponering for productsidovudinholdige produkter i utero eller peri-partum. Den kliniske relevans af forbigående stigninger i serumlactat er ukendt.
Dyre-Data
En undersøgelse i gravide rotter (ved 50, 150, eller 450 mg pr kg pr dag start 26 dage før parring gennem drægtighedsperioden at postnatal Dag 21) viste øget føtal resorptions ved doser, der er produceret systemisk eksponering (AUC) ca 33 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige dosis menneskelige (300 mg to gange dagligt)., Men i en mundtlig embryo-fosterets udvikling studie i rotter (på 125, 250 eller 500 mg pr kg pr dag på Drægtighed Dage 6 til 15), ingen føtal resorptions blev observeret ved doser, der er produceret systemisk eksponering (AUC) cirka 117 gange højere end engagementer ved den anbefalede daglige dosis menneskelige., En mundtlig embryo-fosterets udvikling studere i kaniner (75, 150, eller 500 mg pr kg pr dag på Drægtighed Dag 6 til 18) viste øget føtal resorptions på 500 mg pr kg pr dag dosis, som er produceret systemisk eksponering (AUC) ca 108 gange højere end eksponeringen ved den anbefalede daglige dosis menneskelige; men ingen føtal resorptions blev observeret ved doser på op til 150 mg per kg per dag, som er produceret systemisk eksponering (AUC) cirka 23 gange højere end engagementer ved den anbefalede daglige dosis menneskelige., Disse orale embryo-føtal udviklingsundersøgelser hos rotter og kaniner afslørede ingen tegn på føtal misdannelser med .idovudin. I en anden udviklingstoksicitetsundersøgelse, gravide rotter doseret på 3.000 mg per kg per dag fra dag 6 til 15 i drægtighedsperioden) viste markant maternel toksicitet og en øget forekomst af føtale misdannelser på engagementer større end 300 gange den anbefalede daglige dosis menneskelige baseret på AUC. Der var imidlertid ingen tegn på føtal misdannelser i doser op til 600 mg pr.,
Amning
Risiko Resumé
Centers for Disease Control og Forebyggelse anbefaler, at HIV-1-smittede mødre i Usa ikke amme deres spædbørn for at undgå at risikere postnatal overførsel af HIV-1 infektion. Zidovudin findes i modermælk. Der er ingen oplysninger om virkningerne af .idovudin på det ammede spædbarn eller virkningen af lægemidlet på mælkeproduktionen., Â Grund af risiko for (1) HIV-1-smittede (i HIV-negative spædbørn), (2) udvikling af viral resistens (i HIV – positive børn), og (3) negative reaktioner i en ammede spædbarn instruere mødre ikke at amme, hvis de modtager RETROVIR.
pædiatrisk brug
RETROVIR er undersøgt hos HIV-1-inficerede pædiatriske personer i alderen mindst 6 uger, som havde HIV-1-relaterede symptomer, eller som var asymptomatiske med unormale laboratorieværdier, der indikerer signifikant HIV-1-relateret immunsuppression. RETROVIR er også undersøgt hos nyfødte perinatalt udsat for HIV-1 .,
geriatrisk anvendelse
kliniske studier af RETROVIR inkluderede ikke tilstrækkeligt antal forsøgspersoner på 65 år og derover til at bestemme, om de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Anden rapporteret klinisk erfaring har ikke identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter. Generelt bør dosisvalg for en ældre patient være forsigtig, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever -, nyre-eller hjertefunktion og samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.,
nedsat nyrefunktion
uændret Unchangedidovudin og dets glucuronidmetabolit (dannet i leveren) udskilles primært fra kroppen ved renal udskillelse. Hos patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (CrCl mindre end 15 mL pr .
leverinsufficiens
RETROVIR er primært elimineres ved hepatisk metabolisme og zidovudin koncentrationer, der synes at være øget hos patienter med nedsat lever-funktion, som kan øge risikoen for hæmatologiske toksicitet. Hyppig overvågning af hæmatologiske toksiciteter anbefales., Der er utilstrækkelige data til at anbefale dosisjustering af RETROVIR hos patienter med nedsat leverfunktion eller levercirrhose .