Grænser i Immunologi (Dansk)

foreningen af autoimmune sygdomme med HLA-har været kendt i mange årtier. Til dato er de underliggende mekanismer imidlertid ikke fuldt ud forstået.

de nyligt introducerede genom-dækkende foreningsundersøgelser (GWASAS) har antydet, at flere gener, der konvergerer i fælles veje, bidrager til den genetiske modtagelighed ved sådanne lidelser., Ikke desto mindre er HLA-generne for de fleste autoimmune/autoinflammatoriske sygdomme langt de stærkeste risikofaktorer. Grundlaget for nogle foreninger er nu blevet belyst, især i de tilfælde, hvor eksogene faktorer er involveret.

Sygdomme, der Involverer Anti-Selv-Reaktivitet Udløst af Kendt Eksogene Faktorer

Cøliaki (CD) er en sammensat lidelse af tyndtarmen med en stærk genetisk komponent, som er forårsaget af en uhensigtsmæssig immunreaktion indtaget hvede gluten., Glutenpeptider modificeres af en .ymet transglutaminase og indlæses i rillen af specifikke d .2-molekyler. Denne begivenhed udløser en TCR-medieret cytokinkaskade, der forårsager patologien. I 95% af tilfældene er det” skyldige ” molekyle D .2, mens i de resterende 5% præsenteres de glutenafledte peptider af D .8-molekylerne (1-3).

overfølsomheden over for beryllium inducerer den kroniske berylliumsygdom (CBD), en anden lidelse, hvor forbindelsen med en specifik polymorf aminosyre, Glu69, i HLA-dp beta-kæden er veletableret., Tilstedeværelsen af Glu69, sammen med et negativt ladede aminosyrer på P4 af peptid og to andre negativt ladede aminosyrer i rillen, tillader binding af beryllium til HLA-DP-molekyler. Dette udløser en berylliumspecifik polyklonal T-cellerespons, der fører til betændelse og vævsskade (4-6).

Lægemiddeloverfølsomhed kan manifestere sig hos genetisk disponerede personer. Et eksempel er givet af det antiretrovirale lægemiddel abacavir; dette molekyle kan inducere en overfølsomhedsreaktion hos personer, der er positive for HLA-B*5701 klasse i-molekylet., Mekanismen er blevet beskrevet, hvilket viser, at abacavir sætter sig ned i f-lommen i HLA-B*5701-rillen, hvilket hæmmer bindingen af det voluminøse tryptophan, det foretrukne C-terminale anker for HLA-B * 5701, som således erstattes af enten Ile eller Leu. Dette ændrer peptidrepertoiret med 25%, hvilket frigør en stærk, HLA-begrænset og anti-selv-polyklonal CD8+ T-cellerespons. Mekanismen er meget specifik og forekommer i HLA-B*5701, men ikke i bærere af HLA-B*5702 eller HLA-B*5703 alleler, der afviger fra B*5701 for tre eller to aminosyrer i henholdsvis positionerne 114, 116 og 156., Disse tre positioner har vist sig at være relevante for specificiteten af f-lommen såvel som for indgrebet af tapasin, en chaperon, der binder HLA-klasse i-molekylerne i ER (7, 8).

Sygdomme, der Involverer en Anti-Selv-Reaktivitet Udløst af Udefineret Endogene Faktorer

I andre HLA-klasse II-forbundet autoimmune sygdomme, som rheumatoid arthritis (RA) eller type 1 diabetes (T1D), den udløsende antigener er ukendt, men der er ingen grund til at tro, at de mekanismer, der er anderledes., Ja, faktisk næsten hele foreningen af HLA med RA kan henføres til fire HLA-DR aminosyre positioner (aminosyrer, 11, 13, 71 og 74 i beta-kæde) i rillen af HLA-DR molekyler, som peger på antigen præsentation som sygdom udløser (9).

i tilfælde af T1D er tilstedeværelsen af Asp57 i HLA-d.beta-kæden stærkt beskyttende, hvilket antyder, at det hæmmer bindingen af diabetogent selvpeptid(s) (10, 11). En mere raffineret 4-cifret analyse har fastslået, at position 57 i HLA-DQß1 af sig selv kan forklare, 15,2% af den samlede fænotypiske varians i T1D, stigende til 26.,9% med bidrag fra HLA-DR11 position 13 og 71. De tre positioner forklarede tilsammen 90% af den fænotypiske varians i HLA–DRB1-HLA–D .a1-HLA-d .b1 locus. Disse observationer implicerer ud over lommen P9 lommen P4 af den antigenbindende rille i præsentationen af diabetogene peptider (11). Gwasas-analyse har vist, at andre gener er involveret i udløsningen af sygdommen, men de er langt mindre relevante end HLA. Selvom nogle antigener, såsom preproinsulin, har vist sig at være mål for T-cellerne, involverer dette kun en andel af patienterne (12).,

t-cellens Synspunkt

et åbent spørgsmål er arten af TCR ‘ erne, der forårsager de patogene T-celleresponser. I tilfælde af CD efterligner T-celleresponsen en anti-selvgenkendelse, og i tilfælde af CBD fremkalder subversionen af HLA-dp-peptidomet en robust T-cellerespons. I de andre tilfælde er T-cellernes rolle og arten af TCR ‘ erne langt fra defineret. Det er en almindelig tro på, at effektoren T-cellekloner er nødt til at undslippe det tymisk-negative valg., Derfor vil de sandsynligvis udtrykke TCR ‘ er med lav affinitet, som skal “vækkes” af krydsreaktive, formodentlig almindelige patogener, og/eller af en inflammatorisk kaskade (13). Selvom eksistensen af T-reguleringsceller nu er veletableret, er det stadig svært at tro, at kontrollen med autoreaktiviteten helt afhænger af sådanne celler (14, 15). En alternativ forklaring er, at nye “selv” antigener dannes af mekanismer som dem, der er diskuteret ovenfor eller ved post-transkriptionelle modifikationer.,

HLA-klasse i-medierede sygdomme

det er interessant at bemærke, at sammenhængen mellem nogle sygdomme og HLA-klasse I er blevet betragtet som en undtagelse fra reglen, og for hver sygdom er specifikke mekanismer blevet postuleret. Flere observationer peger imidlertid på en mere Forenende opfattelse.

det er Interessant, position 116 i F lomme af HLA-klasse, jeg, som har været involveret i overfølsomhed over for abacavir, spiller også en central rolle i foreningen af HLA-B*27 med ankyloserende spondylitis (AS)., I dette tilfælde har HLA-B*27-undertyperne forbundet med AS en Asp i position 116, erstattet i de ikke-sygdom, der prædisponerer alleler med en anden aminosyre (Tyr i B*2706 og His i B*2709). HLA-B*2707, hvis sammenslutning, SOM synes at være mindre robust, har også en Tyr på position 116 der, men kommer sammen med en anden konstellation af polymorfe rester (16-18). Faktisk er f-lommen i disse HLA-molekyler relevant for peptidindkvartering og påvirker fleksibiliteten af hele molekylet og overfladearealet set af TCR (19).,

det er fristende at spekulere i, at små molekyler, som i tilfældet med abacavir eller beryllium, kunne trænge ind i lommen og dramatisk ændre peptidrepertoiret fra “selv” til “ikke-selv.”Dette ville gøre meningsløst indsatsen for at udpege specifikke patogene peptid(er).

Den afgørende rolle, for det antigen præsentation i starten af sygdom, fremgår også af den observation, at mindst tre HLA-klasse i-associerede sygdomme, SOM, Behçet, og psoriasis (Ps), der er forbundet med HLA-B*27, HLA-B*51, og HLA-C*06, hhv, dele af en associering med ERAP1., Dette er en aminopeptidase af ER, der former peptidrepertoiret i HLA-klasse i-molekylerne. Interessant nok forekommer foreningen kun hos patienter, der besidder den modtagelige HLA-klasse i-allel, hvilket demonstrerer en epistatisk interaktion mellem de to gener (20, 21).

Endnu mere spændende er den observation, at HLA-B*27, HLA-B*51, og HLA-C*06 sammen med HLA-B*5701, er de stærkeste beskyttende alleler mod HIV-infektion (22, 23)., Det er blevet observeret, at nogle af de immunodominante peptider præsenteret af disse alleler er mindre tilbøjelige til mutationer på grund af strukturelle og funktionelle begrænsninger. Som et eksempel viser HLA-B27-positive individer en reaktivitet mod immunodominantepitop (KK10 epitop) af HIV p24/Gag. Viral flugt i dette tilfælde indebærer tabet af P2 ankeret. Imidlertid er denne mutation ikke strukturelt acceptabel for virussen, medmindre en anden mutation inden for den samme epitop forekommer, en ekstremt usandsynlig begivenhed (24)., Det er også muligt, at en bredere polyfunctionality og en højere funktionel avidity af virus-specifikke cytotoksiske CD8 T-celler begrænset til disse alleler, gør det muligt at montere en bred og effektiv indsats, der i sidste ende bliver omdirigeret mod “selv” – antigener. I det mindste i tilfælde af HLA-B*27 udvides beskyttelsen også til hepatitis C-virus (25).

en Anden sygdom, som er stærkt associeret med HLA-klasse i er den Birdshot Chorioretinopathy, en sjælden form af posterior uveitis, hvor 85-97.5% af patienterne er HLA-A*29 positivt., Sygdommen viser en forbindelse med erap2, en anden er aminopeptidase involveret i peptid trimning (26). ERAP2 også medarbejdere, SOM i både HLA-B*27-positive og -negative patienter (27), og at Ps (28), hvilket forstærker ideen om, at udformningen af peptid repertoire er af afgørende betydning for disse sygdomme forekommer, selv i fravær af den “legitime” HLA-molekyle.

et evolutionært blik

det er også muligt, selvom det er vanskeligt at demonstrere, at disse “specielle” HLA-klasse i-alleler er blevet valgt i løbet af evolutionen af ødelæggende epidemier., I denne sammenhæng er det interessant at bemærke den ujævne fordeling af nogle af disse alleler og de tilhørende sygdomme. For eksempel, HLA-B*51 frekvensen varierer langs en sti, der minder om silk road (29, 30), eller at den positive sammenhæng mellem afstanden fra ækvator og forekomsten af Ps (31) samt fordelingen af HLA-B*27 langs en nord-syd gradient (32, 33)., Interessant nok korrelerer dette også med foreningens styrke, der rejser et forsømt, men relevant spørgsmål: hvor meget de HLA-associerede sygdomme deler med de samme Lidelser, der mangler de relevante HLA-alleler? Familiestudier om arv af disse ikke-kanoniske former for sygdommen kan være nyttige, men genetikken i disse kohorter hæmmes af det lave antal forsøgspersoner og af sygdommens heterogenitet.,

nye ideer fra nylige fund

derfor foreslår vi her, at sammenhængen mellem HLA-klasse I og HLA-klasse II med sygdomme er baseret på lignende mekanismer og kan betragtes som en unicum. I nogle sygdomme, såsom gluten intolerance, et bestemt antigen, har styrken til at aktivere en robust T-celle respons, i nogle andre, sådan som CBD eller abacavir overfølsomhed, små molekyler kan dramatisk påvirke den peptid repertoire således allergifremkaldende “hvilende” T-celle kloner og udløsningen en inflammatoriske kaskade (Tabel 1).,

sidstnævnte model gælder også for andre sygdomme, såsom hvor et par rester i f-lommen gør forskellen, og for hvilke mange bestræbelser ikke har givet en endelig forklaring indtil videre., Denne model kan muligvis også tage højde for den vævsspecificitet, der er observeret i nogle sygdomme, hvis man spekulerer i, at de udløsende molekyler, der kan være så små som en metalion, er mere rigelige i nogle væv som observeret i tilfælde af CBD. Det bemærkes, at der er nogle HLA-alleler, der giver følsomhed over for forskellige sygdomme, såsom i tilfælde af D .b1 * 0201, som er fundet forbundet med op til otte forskellige sygdomme med forskellige målvæv (37). I denne sammenhæng kan der være tilfælde, hvor uforudsigelige, nyligt genererede epitoper kan udtrykkes på en vævsspecifik måde., Det har vist sig, at proteasome, som er den fabrik for HLA-klasse i epitoper, kan generere peptider, der er splejset sammen af to forskellige fragmenter af samme protein, og at denne pulje, der tegner sig for en fjerdedel af hele immunopeptidome. Denne begivenhed kan ske på en vævsspecifik måde og generere nye epitoper. Dette unikke sæt antigener er derfor fremragende kandidater som triggere til autoimmunitet (38).

RNA-modifikationer såsom RNA-redigering kan give nye epitoper ved at inducere post-transkriptionelle modifikationer af RNA-sekvensen (39)., Det har også vist sig, at selv korte RNA ‘er, dvs.cirkulære RNA’ er, som blev antaget at have en regulerende rolle, faktisk kan oversættes og blive kilden til nye epitoper (40). Derudover produceres defekte ribosomale produkter (drypper) kontinuerligt under stressbetingelser, og de har vist sig at blive behandlet og præsenteret (41).

alle disse mekanismer kan under særlige forhold og på en vævsspecifik måde generere ændret selv, der kan udløse en T-cellerespons., I denne sammenhæng, en nylig undersøgelse viste, at der i T1D, de Drypper, der er oversat fra en læser-frame flyttet sekvens i insulin mRNA, kan generere nye epitoper, som kan binde de modtagelige HLA-DQ8-molekyler (42). Disse epitoper ignoreres af immunsystemet, fordi de produceres under særlige forhold og kan derfor inducere en specifik t-cellerespons. Mest betagende, det samme epitopen har vist sig at kontekstuelt binde HLA-A2 klasse i molekyler og dermed udløse en cytotoksiske T-celle respons mod de insulin-producerende beta-celler i bugspytkirtlen i HLA-A2-positive personer (42)., Til støtte for disse observationer, GWAS har vist uafhængige sammenslutninger af flere autoimmune sygdomme med både HLA-klasse i-og HLA-klasse II-regioner.

bemærkelsesværdigt er der nu offentliggjort nye fund, der viser, at CD4-og CD8 T-celler fra patienter med Parkinsons sygdom genkender a-synuclein-peptider, der vises af henholdsvis HLA-klasse II og klasse i-molekyler. I lighed med andre autoimmune sygdomme reagerer kun en brøkdel af Parkinsons patienter på de samme peptider, hvilket giver plads til stadig ukendte antigener., Bemærk, at de præsenterende HLA-klasse II-alleler tidligere var blevet beskrevet som svagt forbundet med sygdommen (43). Dette indikerer, at autoimmune mekanismer kan strække sig til mange forskellige sygdomme, selv i mangel af en robust HLA-forening.

afslutningsvis, for at adskille immunopatogenesen af autoimmune sygdomme, er vi sandsynligvis nødt til at se på metaboliske veje, der kan udvide spektret af epitoper snarere end at fremkalde væltninger i homeostasen af immunresponserne., Nyligt genererede epitoper, der til sidst produceres af stressede celler eller subversion af peptidomet af små molekyler, kan udløse en evig anti-self T-cellerespons.

Forfatterbidrag

MF drøftede udtalelsesmetoden, valgte bibliografien og udarbejdede manuskriptet. FP og VT gennemgik og redigerede manuskriptet kritisk. RS gennemsøgte litteraturen og skrev manuskriptet. Alle forfatterne læste og godkendte det endelige manuskript.,

Erklæring om interessekonflikt

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

anerkendelser

forfatterne ønsker at takke Ceschina Foundation og sapien .a (projekter di Ateneo) for økonomisk støtte.