Catherine var intelligent og ambitiøs. I løbet af hendes mands levetid havde hun mindst tre elskere, og hvis hendes tip skal troes, var ingen af hendes børn hans. Det menes, at hun havde affærer med Alexander Vasilchikov, Sergei Saltykov og Stanislaw August Poniatowski, blandt andre.
hendes mand havde en elskerinde kaldet Eli .abeth Vorontsova., Da Catherine blev gravid med sit andet barn, en pige kaldet Anna, der døde i alderen fire måneder, Peter troede ikke, det var hans baby, forårsager et argument, der førte Catherine til at tilbringe en masse tid i hendes private boudoir.
da kejserinde Eli .abeth døde i januar 1762, var Rusland engageret i Syvårskrigen mod Preussen. Peter, nu kejser, trak Rusland ud af krigen og allieret med Frederik II af Preussen. Peter var tåbeligt at forråde sine handlinger og forberedte sig på at slippe af med sin kone.,
Catherine havde imidlertid støtte fra offentligheden og hæren og blev udråbt til kejserinde den 9.juli 1762. Peter III abdicerede og blev myrdet otte dage senere. Hun blev snart kronet i Moskva og begyndte en 34-årig regeringstid.
under hendes regeringstid reducerede hun Præsternes beføjelser, fortsatte med at bevare venlige forbindelser med Preussen, Frankrig og Østrig, og i 1764 specificerede hun Polens grænser og installerede en af sine gamle elskere som konge af Polen.