AIDS-vacciner, der er i stand til at bekæmpe enhver HIV-stamme, har hidtil undgået videnskab. HIV muterer ofte sit pelsprotein og undgår vaccineproducenternes bestræbelser på at fremkalde tilstrækkeligt bredt neutraliserende antistoffer.
Nogle gange kan HIV-inficerede mennesker producere sådanne antistoffer alene. Men dette kræver normalt mange års eksponering for virussen, hvilket gør det muligt for immunsystemet at ændre dets antistoffer over tid for at holde trit med HIV-mutationer og forekommer generelt for sent til at forhindre infektion.
få flere HMS nyheder her.,
“det er Kun en lille brøkdel af patienterne er i stand til at udvikle bredt neutraliserende antistoffer, og ved den tid, de gør, virus er allerede integreret i genomer af deres T-celler,” sagde Ming Tian, lektor i genetik ved Harvard Medical School og en research associate i Programmet inden for Cellulær og Molekylær Medicin (PCMM) på Boston Children ‘ s Hospital.tian er en del af en gruppe ledet af HMS-Professor i genetik og Pcmm-direktør Frederick alt, der har udviklet en teknologi til i høj grad at fremskynde HIV-udviklingen.
beskrevet September., 8 i celle genererer gruppens metode musemodeller med indbyggede humane immunsystemer. Modellerne rekapitulerer, hvad det menneskelige immunsystem gør, kun meget hurtigere, hvilket gør det muligt for forskere løbende at teste og justere potentielle HIV-vacciner.
et opsuppet humant immunsystem
mennesker, der udsættes for HIV (eller ethvert patogen), fremstiller først forstadieantistoffer, som derefter modnes via mutation og naturlig udvælgelse-en evolutionslignende proces, der gør antistofferne mere beskyttende over tid.,
“Dette er en langsigtet proces, der involverer mange mellemliggende antistoffer, hvilket gør det meget udfordrende at designe HIV-vacciner til at beskytte ikke-inficerede individer,” sagde Alt, der er også Charles A. Indhegning Professor i Pædiatri på Boston Children ‘ s og co-ledende forfatter på papir.
“for at lette denne indsats ønskede vi at designe en ny type humaniseret musemodel, der ville være mere fysiologisk og give os mulighed for meget hurtigt at teste nye vaccinationsstrategier,” sagde han.
hvordan opstår der stort set neutraliserende antistoffer mod HIV naturligt?, Holdet begyndte med de grundlæggende komponenter i det kendte humane antistofrespons på HIV.
opbygning af et forskelligt immunrepertoire
vores immunsystems B-lymfocytter samler antistofgener fra byggesten kendt som V (variabel), d (mangfoldighed) og J (sammenføjning) segmenter. Gennem forskellige V-D-J—kombinationer er vores B-lymfocytter i stand til at producere enorme antal forskellige antistoffer-nok til at genkende næsten enhver invaderer.,
efter at en B-celle genkender et patogen, muterer den yderligere v-d-J-sekvensen, ofte i successive trin, hvilket gør det muligt for dets afkom B-celler at producere endnu stærkere antistoffer.tidligere arbejde havde afsløret strukturen af bredt neutraliserende antistoffer mod HIV og udledt de V-D-J-kombinationer, der udgjorde deres forstadier. Holdet indsatte det tilsvarende DNA i musembryonale stamceller.,
forskerne derefter anvendes den ændrede embryonale stamceller til hurtigt at generere mus, hvis B-celler blev primet til at samle en meget bred gruppe af HIV-antistof prækursorer—at kombinere det menneskelige forløber bredt neutraliserende antistof V segment med forskellige U-eller J-segmenter.
en iterativ proces
musene begyndte ved at lave umodne “forfader” antistoffer., Samarbejdspartnere på det Nationale Institut for Allergi og Smitsomme Sygdomme “Vaccine Research Center, sammen med kolleger på the Duke Human Vaccine Institute, the Scripps Research Institute, Fred Hutchinson Cancer Research Center og andre institutter, så sekventielt udsat for Alt-lab’ s test mus til en serie, der er specielt designet HIV-antigener.
gennem denne sekventielle eksponering “lærte” dyrenes B-celler at producere stadig mere forskellige og effektive humaniserede antistoffer, der til sidst var i stand til at neutralisere nogle HIV-virale stammer.,
” i stedet for at gå gennem generationer af museforædling for at lave modeller, giver vores tilgang os mulighed for hurtigt at slette og erstatte genomiske elementer for at skabe ændringer i B-celler,” forklarede Alt.
“således kan vi hurtigt omprogrammere denne musemodel med de mellemliggende antistofgener valgt fra de første vellykkede immuniseringer og udsætte dem for nye antigener,” sagde Alt. “Over tid håber vi, at denne proces vil føre til generering af bredt neutraliserende HIV-antistoffer.,”
da de konstruerede antigener engagerede systemet og øgede ante hver gang, kunne forskerne se antistofferne erhverve mutationer.
“du flytter B-cellerne i en retning og finder ud af, hvad der virker og de potentielle hang ups,” sagde Alt. “Du arbejder derefter på at finde ud af, hvordan du næste tilpasser musemodellen og immunogenerne for i sidste ende at komme til et bredt neutraliserende antistofstadium.,”
Fremskynde AIDS-vaccine udvikling
Der er stadig en lang vej at gå, men Alt mener, at teknologien kunne fremskynde søgningen efter en virkelig effektiv HIV-vaccine, samt vacciner mod andre vira.
det kan også give forskere mulighed for at generere meget specifikke terapeutiske antistoffer.
“Vi håber, at det vil være bredt nyttigt,” sagde Alt.
John Mascola, direktør for NIAID Vaccine Research Center, var medforfatter af undersøgelsen., Tian og H .ei-Ling Cheng fra alt lab og Cheng Cheng, .uejun Chen og Hongying Duan fra Vaccine Research Center var medforfattere.,
undersøgelsen blev støttet af det Nationale Institut for Allergi og Smitsomme Sygdomme, af National Institutes of Health (R01AI077595, AI020047, P01AI094419, U19AI109632), NIH Center for HIV/AIDS-Vaccine, Immunologi og Immunogen Discovery (AI100645, 5UM1AI100645, 1UM1AI100663), den Internationale AIDS Vaccine Initiativ Neutraliserende Antistof-Konsortiet, om Samarbejdet for AIDS-Vaccine Opdagelse, NIAID Vaccine Research Center, Howard Hughes Medical Institute og Ragon Institut for MGH, MIT og Harvard.,
tilpasset fra et indlæg på Vector, den kliniske og forskning innovation blog på Boston Children ‘ s.