William Clark wurde geboren am 1. August 1770 in Virginia und war das neunte von 10 Kindern. Sein älterer Bruder, George Rogers Clark, war ein bekannter Befehlshaber der Miliz im Unabhängigkeitskrieg. Nach dem Krieg, als William Clark vierzehn Jahre alt war, zog seine Familie nach Kentucky und ließ sich in der Nähe von Louisville nieder.
1789 trat Clark der Miliz von Kentucky bei. Später trat er der US-Armee bei und wurde schließlich Offizier., 1795 lernte er Meriwether Lewis kennen und freundete sich mit ihm an, und ein Jahr später verließ er die Armee, um die Plantage seiner Familie zu verwalten.
Clark wurde 1803 von Meriwether Lewis kontaktiert, um die Expedition nach Westen zu leiten. Clark, mit Lewis, bereitete sich auf die Reise vor, indem er Astronomie und Kartenherstellung studierte. Darüber hinaus wurde Clark beauftragt, eine Gruppe von Männern zusammenzustellen und auszubilden, die zum Corps of Discovery werden sollten. Das Korps umfasste eine versklavte Person namens York, die Clark besaß. Er führte zusammen mit Meriwether Lewis das Corps of Discovery zwischen 1804 und 1806 in den Pazifischen Ozean.,Nach ihrer Rückkehr ernannte Präsident Thomas Jefferson Clark zum Principal Indian Agent des Louisiana Territory, und 1813 wurde Clark Gouverneur des Missouri Territory. 1820 verlor er die Wahl zum Gouverneur des neuen Bundesstaates Missouri und wurde 1822 zum Superintendent der Indian Affairs in St. Louis ernannt. Er hielt diesen Posten bis kurz vor seinem Tod 1838 inne.