In den meisten Fällen wird die Krankheit durch den Biss tollwütiger Tiere übertragen, die mit ihrem Speichel infektiöse Viren abwerfen. Das Virus gelangt durch transdermale Inokulation (d. H. Wunden) oder direkten Kontakt von infektiösem Material (d. H. Speichel, Liquor cerebrospinalis, Nervengewebe) mit Schleimhäuten oder Hautläsionen in den Körper. Das Virus kann intakte Haut nicht durchdringen.
Nach dem Eintritt bindet das Virus an Zellrezeptoren., Viren können sich in gestreiften Muskelzellen replizieren oder Nervenzellen direkt infizieren.
Das Virus wandert dann über retrograde axoplasmatische Transportmechanismen zum Zentralnervensystem. Je nach infiziertem Tier können sowohl motorische als auch sensorische Fasern beteiligt sein.
Sobald es das ZNS erreicht hat, findet eine schnelle Virusreplikation statt, die pathologische Auswirkungen auf die Nervenzellphysiologie hat., Das Virus bewegt sich dann vom ZNS über anterograde axoplasmatische Strömung innerhalb peripherer Nerven, was zu einer Infektion einiger benachbarter nicht-nervöser Gewebe, beispielsweise sekretorischer Gewebe von Speicheldrüsen, führt. Das Virus ist zum Zeitpunkt des klinischen Auftretens im ganzen Körper weit verbreitet (siehe Anzeichen von Tollwut). Mit dem Abwurf des infektiösen Virus im Speichel ist der Infektionszyklus der Tollwut abgeschlossen.