tidig pubertet: Vem har det? Vem Ska Behandlas?

i det här numret av Jcem, Palmert et al. (se sidan 415) (1), Ta upp frågan om alla barn med tidig pubertet behöver behandling genom att rapportera långtidsuppföljningsuppgifter om 20 flickor med ohållbar eller långsamt progressiv tidig pubertet. Denna grupp av tjejer i genomsnitt uppnådde sin genetiska höjdpotential och normala vuxna höjder utan behandling. Tio av de 20 flickorna hade början av puberteten efter 5 år av ålder., Tretton av de 20 flickorna hade en benålder (BA) avancera större än 2 år Över kronologisk ålder (CA). Ingen av flickorna hade GnRH-stimulerade topp LH-nivåer över 25 IE / L, och alla hade en GnRH-stimulerad FSH-topp större än LH-toppen. Ohållbar tidig pubertet definierades som ingen ytterligare pubertetsutveckling eller regression av utveckling som bestäms av ett frågeformulär. Långsamt progressiv puberteten definierades också genom frågeformulär. Denna studie visar återigen att inte alla tjejer med tidig pubertet behöver behandling, och det väcker dessa frågor: Vad är tidig pubertet?, Vem har tidig pubertet? Vilka barn ska behandlas?

vad är tidig pubertet och hur behandlas det?

tidig pubertet har oftast definierats som början av puberteten före 8 års ålder hos flickor och före 9 års ålder hos pojkar. Det innebär inte bara tidiga fysiska förändringar av puberteten, men också linjär tillväxtacceleration och acceleration av benmognad, vilket leder till tidig epifys fusion och kort vuxenhöjd. Tidig pubertet kan vara sant eller GnRH-beroende puberteten, eller det kan vara perifer eller GnRH-oberoende puberteten., De frågor som Palmert et al tar upp gäller endast barn med möjlig idiopatisk sann tidig pubertet. De flesta flickor (95%) med tidig pubertet har idiopatisk sann tidig pubertet. Pojkar mer vanligt (>50%) har en identifierbar etiologi för tidig pubertet. Orsakerna till sann tidig pubertet inkluderar centrala nervsystemet lesioner, sekundär till GnRH-oberoende tidig pubertet, och idiopatisk tidig pubertet. Orsakerna till GnRH – oberoende puberteten inkluderar gonadal, adrenal, ektopisk eller exogena källor till hormonproduktion., Adrenal orsaker inkluderar medfödd adrenal hyperplasi (CAH) och tumörer. Gonadal orsaker inkluderar McCune-Albright syndrom, välbekant manlig tidig pubertet och tumörer. Ektopisk orsaker inkluderar human choriongonadotropin som utsöndrar tumörer. Hypotyreos kan också orsaka GnRH-oberoende tidig pubertet.

sann tidig pubertet innebär aktivering av hypotalamus-hypofys-gonadalaxeln (HPGA). Standardbehandling av tidig pubertet innebär undertryckande av denna axel med GnRH-agonister (2)., När tidig pubertet inte är idiopatisk baseras behandlingen först på att behandla det underliggande problemet, och kan då också innebära behandling med GnRH-agonister. Till exempel kan barn med icke-salt slöseri CAH presentera med tidig pubertet. Lämplig behandling av CAH inleds först, följt av ytterligare utvärdering av behovet av GnRH-agonistbehandling. En mer detaljerad diskussion om nonidiopatisk tidig pubertet ligger utanför denna redaktions räckvidd. Resten av diskussionen handlar om idiopatisk tidig pubertet.

varför ska vi behandla tidig pubertet?,

att veta varför vi behandlar idiopatisk tidig pubertet är integrerad för att förstå vilka frågor vi ska behandla. Den enda långsiktiga komplikationen av sann idiopatisk tidig pubertet äventyras vuxenhöjd. Vuxenhöjd förbättras med behandling (2, 3). Därför innebär en del av who: s beslut att behandla att uppskatta vuxenhöjd baserat på barnets nuvarande höjd och benålder och jämföra denna förutsagda höjd med mid-parental height (MPH) och med den normala befolkningen. De andra orsakerna till att behandla är psykosociala eller beteendemässiga., Till exempel kan en 4-år gammal med menstruationer, även om hon har en bra förutsagd höjd, förtjäna behandling. Eller den 7-åriga som ligger bakom i skolan kan förtjäna behandling så att hon inte ligger så långt före sina kamrater och upplever känslor relaterade till hormonella förändringar som hon inte kan förstå.

börjar puberteten före 8 års ålder hos flickor och 9 år hos pojkar en lämplig definition för tidig pubertet?

åldersdefinitionen för normal pubertetsutveckling baseras på 95% av befolkningen eller 2 standardavvikelser (sd) under medelåldern för pubertetsinsättande hos normala flickor. Därav 2.,5% av normala tjejer har puberteten före 8 års ålder. När puberteten hos flickor börjar mellan 6 och 8 år, är det verkligen tidig pubertet eller helt enkelt vid de yttre gränserna för normal? Finns det några tjejer för vilka tidigare början är normalt och andra för vilka det är brådmoget? Herman-Giddens et al. (4) har nyligen studerat 17 077 flickor och rapporterade normal början av puberteten vara tidigare än man tidigare trott. I sin befolkning var medelåldern för bröstutveckling hos afroamerikanska tjejer 8,87 ± 1,93 år (medel ± sd) och hos vita tjejer var 9,96 ± 1,82 år., Om definitionen av brådmogen är 2 sd under medelvärdet, då, baserat på dessa data, tidig pubertet skulle definieras som debut mindre än 5 år i afroamerikanska flickor och debut mindre än 6.3 år i vita flickor. Denna studie hade emellertid inte endokrina utvärderingar eller uppföljningsdata för att avgöra om någon av tjejerna med tidigare utveckling faktiskt hade tidig pubertet.

vad definierar puberteten?

även efter att vi definierar tidsramen för början av tidig pubertet måste vi fortfarande fråga, vad definierar puberteten?, De fysiska förändringarna i puberteten är under kontroll av HPGA. HPGA-aktiviteten ökar med början av puberteten, vilket framgår av ökande antal och amplitud av spontana pulser av gonadotropiner, luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), plus ökade toppnivåer av LH och FSH som svar på GnRH-stimulering (5). Tyvärr finns det överlappning i spontana och stimulerade gonadotropinnivåer mellan prepubertala barn och pubertala barn, vilket gör tolkningen av gonadotropin testning ibland svårt., Tolkning av LH-och FSH-nivåer beror också på vilken gonadotropinanalys som används. De nyare ICMA-analyserna har mycket lägre nivåer och mycket större känslighet än de äldre RIAs. Eftersom behandling av sann tidig pubertet är undertryckande av HPGA med GnRH-agonister, måste axeln först ha pubertetsaktivitet för att motivera behandling. Således är det viktigt att definiera vad som utgör en aktiv HPGA för att säga att sann puberteten har börjat.,

enkel prematur thelarche innebär endast bröstutveckling, utan könshår tillväxt, utan accelererad benmognad, och med en normal höjd utfall, kräver ingen behandling. Enkel för tidig adrenarche innebär endast pubic hårutveckling, utan andra manifestationer av puberteten, som också kräver ingen behandling. Det har föreslagits att det finns en kontinuum av puberteten från för tidig thelarche genom sann tidig pubertet (6). Pescovitz et al., (6) delade tjejer i 6 grupper: 1) isolerad bröstutveckling, ingen pubic hår, ingen tillväxt spurt och ingen benålder (BA) framsteg; 2) bröstutveckling och BA advance, men ingen pubic hår eller tillväxt spurt; 3) bröstutveckling och pubic hår, men ingen BA advance eller tillväxt spurt; 4) bröstutveckling, tillväxt spurt och BA advance, men ingen pubic hår; 5) bröstutveckling och pubic hår och antingen tillväxt spurt eller BA advance; och 6) bröstutveckling och pubic hår och både tillväxt spurt och BA advance. Grupperna 1 och 2 hade FSH dominerande svar på GnRH-testning., Grupp 6 hade LH dominerande svar på GnRH-testning. Det fanns dock variabilitet i LH-och FSH-svaren på GnRH-testning i mellangrupperna. Vissa tjejer hade LH dominerande svar, och vissa hade FSH dominerande svar. Palmert et al. (1) beskriv flickor med långsamt framåt eller ohållbar puberteten. Några av deras patienter faller i de mellanliggande grupper som beskrivs av Pescovitz et al., (6) vilket ytterligare illustrerar spektrumet av pubertalförändringar fysiskt och biokemiskt samt behovet av kliniker att skilja mellan patienter när de fattar beslut om behandling.

Palmert et al. rapportera flickor med både tidig bröstutveckling och tidig pubic hårväxt. De flesta av flickorna var långa för CA men kort för BA, som vanligtvis förutspår en kortare vuxen höjd utfall. Alla flickor hade dock ett prepubertalt svar på GnRH-stimulering och betraktades därför inte som kandidater för behandling med GnRH-analoger., Ett prepubertalt svar på GnRH-stimulering definierades av Palmerts et al. kriteriet för FSH-topp högre än LH-topp och LH-topp lägre än 25 IE / L (mätt med RIA enligt 2nd IRP-hMG LH-standard). De flesta tjejerna i sin studie hade inte heller några detekterbara toppar av spontan nattlig LH-utsöndring. Palmert et al. lämpligt notera att detta är en äldre mindre känslig LH-analys och att nyare gonadotropinanalyser kan bidra till att ytterligare definiera gonadotropinsekretionen hos liknande tjejer. Det är också viktigt att notera att andra kan använda olika kriterier för att tolka GnRH-testerna., Detta illustrerar ett annat problem med att definiera puberteten. Det finns ingen enda nivå av LH, FSH eller östradiol med 100% specificitet och 100% känslighet för tidig pubertet. Vi rapporterade tidigare en högsta LH-nivå på mer än 15 IE / L eller ett högsta LH-to-peak FSH-förhållande på mer än 0,66 som kriterier för att definiera ett pubertal GnRH-test (96% känslighet, 100% specificitet, inga falska positiva) (5). Palmerts Patient no. 15 hade ett högsta LH-to-peak FSH-förhållande på 0,74, vilket är större än 0,66. Denna patient hade också ett benåldersförskott på 3, 6 år Över CA och en höjd SDS för ca-2, 0., Hon hade början av menstruation vid 8.8 år. Alla dessa saker tillsammans skulle ha föreslagit ett kompromissat vuxenhöjdresultat i den här tjejen, och hon skulle förmodligen ha behandlats av några pediatriska endokrinologer. Men utan behandling uppnådde hon också en slutlig höjd större än hennes MPH och med en 0,2 SDS. Författarna noterar några begränsningar för att göra en enkätuppföljning. En ytterligare begränsning är noggrannheten hos rapporterade höjder. Om denna rapporterade höjd är korrekt illustrerar den här tjejen hur oklart bedömningen av behovet av behandling kan vara.

Palmert et al., rapportera att dessa grupper av flickor hade bra sluthöjd resultat i genomsnitt. Men inte alla tjejer uppnådde sin MPH. Patienter nr 11 och nr 14 uppnådde vuxna höjder 10 cm respektive 12,6 cm under deras MPH respektive slutlig höjd SDS of -1,9. Ingen av dessa tjejer hade maximala LH-nivåer över 15 IE / L eller maximala LH-to-peak FSH-förhållanden över 0.66, så genom Palmerts eller våra kriterier skulle inte ha behandlats. De hade betydande framsteg av BA, och de var två av de fyra tjejerna som hade mätbara nattliga LH-pulser., Dessa två tjejer illustrerar igen komplexiteten att skilja vem som behöver behandling. Liknande tjejer bör genomgå upprepad utvärdering regelbundet, titta på graden av pubertalprogression, förändringar i förutsagd höjd och bestämning om de uppfyller biokemiskt kriterium för behandling, vilket kan förbättra deras vuxna höjdresultat.

Neely et al. (8) studerade 49 flickor med kliniska tecken på sann tidig pubertet, och rapporterar att en baslinje LH på mer än 0.,3 IE / L eller en GnRH-stimulerad LH-topp på mer än 5 IE / l (av den nyare ICMA som använder Världshälsoorganisationen 2nd International Standard, Human hypofys LH 80/522) kan vara diagnostisk för tidig pubertet (7, 8). Några flickor med sann tidig pubertet missades fortfarande med hjälp av dessa kriterier. Som framgår av Palmert et al. fler studier med de nyare analyser kan förbättra vår definition av pubertal HPGA verksamhet.

östradiolnivåer har inte varit tillförlitliga för diagnos av tidig pubertet., Medan vissa tjejer presenterar de uppenbarligen pubertala östradiolnivåerna, presenterar många tjejer med östradiolnivåer under detektionsgränsen för tillgängliga RIAs, som i tjejerna rapporterade av Palmert et al. Vi undersöker den potentiella nyttan av en ultrasensitiv östradiolanalys i utvärderingen av tidig pubertet (9, 10).

behöver alla barn med äkta idiopatisk tidig pubertet behandling?

Fontoura et al. (11) beskrev en långsamt progressiv form av tidig pubertet, där pubertetsutvecklingen började tidigt men utvecklades långsamt., De beskrev 15 flickor med kliniska tecken på tidig pubertet före 8 års ålder, men med BA avancera mindre än 2 år Över CA. Flickorna behandlades inte och underhålls förutsagd höjd över 2 år av uppföljning. De jämförde denna grupp med ytterligare 19 tjejer med tidig pubertet och BA avancerar större än 2 år Över CA. Den andra gruppen hade lägre förutsagda höjder vid starten och behandlades. Den obehandlade gruppen hade lägre maximala LH-nivåer än den behandlade gruppen. Eftersom den andra gruppen behandlades vet vi inte om alla skulle ha utvecklats snabbt., Tio av de 19 hade högsta LH-nivåer mindre än 15 IE / L. återigen är slutsatsen att inte alla tjejer behöver behandling, men det kan inte dras slutsatsen att graden av BA advance alltid kan skilja vilka fall av puberteten som ska behandlas. Tretton av 20 patienter beskrivs av Palmert et al. hade BA förskott på mer än 2 år.

Kreiter et al. (12) beskrivs 7 flickor med tidig pubertet i vilka förväntad vuxenhöjd upprätthölls över 2 år av uppföljning utan behandling., De behandlade 14 flickor med tidig pubertet som hade en förlust i förutsagd höjd av minst 5 cm med två BA bestämningar minst 5 månader från varandra eller en förutsagd höjd mindre än 152,5 cm. Sju tjejer som inte uppfyllde dessa kriterier behandlades inte. Grupperna skilde sig inte åt när det gäller gonadotropintestning, även om enskilda testresultat inte gavs. Båda grupperna hade förbättring av förutsagd höjd över de två år. För jämförelse, notera att 2 av tjejerna i Palmert et al. studie uppnått slutliga höjder på mindre än 152,5 cm, ett kriterium Kreiter et al., skulle ha använt för att initiera behandling.

vem ska behandlas?

alla tjejer med precocious fysiska tecken på pubertet, signifikant avancerad BA, minskad förutsedd höjd och ett pubertalsvar på gonadotropintest ska behandlas med GnRH-agonister för att undertrycka pubertalprogression och förbättra vuxenhöjd., Problemet kvarstår att var och en av dessa variabler (ålder av lämplig pubertet, definition av signifikant BA-förskott, definition av minskad förutsedd höjd och definition av ett pubertalsvar på gonadotropintest) fortfarande inte är väldefinierat och behandlas annorlunda av olika utredare. Det finns många tjejer med en otvetydig utvärdering som förtjänar behandling. Det är tjejerna med en tvivelaktig utvärdering av en eller flera av ovanstående variabler som behöver noggrann uppmärksamhet och medvetenhet av läkaren att behandling inte alltid är nödvändig., Ingen har ännu definierat absoluta kriterier för att bestämma vem som kommer att dra nytta av behandlingen. Uppföljning är extremt viktigt hos alla tjejer, eftersom det kan bli klart över tiden som behöver behandling. En viss uppskattning av vuxenhöjd verkar vara den viktigaste prediktorn som rapporterats av Fontoura et al. (11) och Kreiter et al. (12). Flickorna i Palmert et al. studie valdes genom gonadotropin testning ensam. Alla flickor som inte behandlas behöver uppföljning för att utvärdera pubertalprogression, förutsagd höjd, pubertal gonadotropinnivåer och eventuell nytta av behandlingen., Flickor med sann tidig pubertet kommer att fortsätta att utvecklas snabbt genom puberteten, så att upprepa fysiska undersökningar kommer att öka misstanken om vem som behöver upprepa gonadotropin testning och eventuell behandling. Flickor som inte behöver behandling kommer att utvecklas långsamt eller kommer att vara ohållbara som beskrivs i denna månads rapport från Palmert et al., Eftersom det är viktigt att behandla tjejer med en otvetydig utvärdering blir det svårt att få absoluta kriterier för behandling vid denna tidpunkt, eftersom det inte kommer att bli någon sann jämförelse av obehandlade tjejer med mer avancerad benålder eller mer minskad förutsedd höjd. Men fler studier bör göras för att försöka skilja vilka kriterier som ska användas. Palmert et al. rapportera uppföljning hos tjejer som har uppnått slutlig höjd. Längre uppföljning, inklusive slutlig höjdinformation i den andra obehandlade serien (11, 12), kan också bidra till att definiera kriterier för behandling.

vad kan vi avsluta?,

vår definition av tidig pubertet klargörs fortfarande, både ur ålderssynpunkt av fysiska förändringar och tolkning av gonadotropinnivåer. Dessutom behöver inte alla barn med uppenbarligen sann tidig pubertet medicinsk intervention. Palmert et al. har beskrivit en grupp flickor som har lämpliga fysiska egenskaper av tidig pubertet, vissa med avancerad benmognad och vissa utan, men ingen med biokemiska bevis på pubertal HPGA aktivitet, varav de flesta uppenbarligen inte kräver behandling., Dessutom har andra använt BA advance-kriterier (11) eller förutsagd höjdprognos (12) för att bestämma vem man ska behandla, även när tjejer passar en biokemisk definition av tidig pubertet, och har på liknande sätt visat att inte alla tjejer behöver behandling.

Ingen av de obehandlade flickor beskrivs av Fontoura (11), Kreiter (12), eller Palmert et al. (1) hade snabb progression av deras pubertet., Vid eventuell tidig pubertet som är tvetydig (ca mellan 5-8 år, BA inte så avancerad, förutsagd höjd fortfarande nära MPH och/eller GnRH-testning oklart) är det viktigt att få adekvat uppföljning inklusive noggrann undersökning av graden av progression av fysiska förändringar, linjär tillväxt, benmognad, uppskattningar av vuxenhöjd och stimulerade gonadotropinnivåer för att bestämma vilka tjejer som behöver behandling., Fler studier med de nyare mer känsliga gonadotropinanalyserna och eventuellt studier med känsligare östradiolanalyser behövs för att avgöra om vi mer exakt kan definiera puberteten och för att bestämma vilka barn som kommer att dra nytta av behandlingen.