oxidativ Stress och Inflammation: vilka polyfenoler kan göra för oss?

Abstrakt

oxidativ stress ses som en obalans mellan produktionen av reaktiva syrearter (ROS) och deras eliminering genom skyddsmekanismer, vilket kan leda till kronisk inflammation. Oxidativ stress kan aktivera en mängd olika transkriptionsfaktorer, vilket leder till differentialuttryck av vissa gener som är involverade i inflammatoriska vägar. Inflammationen som utlöses av oxidativ stress är orsaken till många kroniska sjukdomar., Polyfenoler har föreslagits vara användbara som adjuvant terapi för deras potentiella antiinflammatorisk effekt, associerad med antioxidantaktivitet och inhibering av enzymer som är involverade i produktionen av eikosanoider. Denna översyn syftar till att utforska egenskaperna hos polyfenoler i anti-inflammation och oxidation och mekanismerna för polyfenoler som hämmar molekylära signaleringsvägar som aktiveras av oxidativ stress, liksom de möjliga rollerna hos polyfenoler i inflammationsmedierade kroniska störningar., Sådana data kan vara till hjälp för utvecklingen av framtida antioxidant therapeutics och nya antiinflammatoriska läkemedel.

1. Inledning

oxidativ stress avser överdriven produktion av reaktiva syrearter (ROS) i cellerna och vävnaderna och antioxidantsystemet kan inte neutralisera dem. Obalans i denna skyddsmekanism kan leda till skador på cellulära molekyler som DNA, proteiner och lipider ., Reaktiva syrearter produceras normalt i kroppen i begränsad mängd och är viktiga föreningar som är involverade i reglering av processer som innefattar upprätthållande av cellhomeostas och funktioner som signaltransduktion, genuttryck och aktivering av receptorer . Mitokondriell oxidativ metabolism i celler producerar ROS-arter och organiska peroxider i cellandningsprocessen . Dessutom kan kväveoxid under hypoxiska förhållanden också produceras under andningskedjereaktionen ., Denna senare reaktiva kväveart (RNS) kan ytterligare leda till produktion av reaktiva arter såsom reaktiva aldehyder, malondioaldehyd och 4-hydroxynonenal . Huvudmålen för oxidativ stress är proteiner, lipider och DNA/RNA, och modifieringar i dessa molekyler kan öka chanserna för mutagenes. ROS / RNS överproduktion särskilt under en längre tid kan orsaka skador på den cellulära strukturen och funktioner och kan inducera somatiska mutationer och preneoplastiska och neoplastiska transformationer., Då kan överdriven produktion av ROS i celler och vävnader vara skadlig om den inte avlägsnas snabbt . Överdriven produktion av ROS / RNS kan orsaka irreversibel skada på celler som leder till celldöd genom de nekrotiska och apoptotiska processerna .

polyfenoler är naturliga föreningar som finns i växter med många biologiska aktiviteter. Fenolföreningar och flavonoider kan interagera med ROS/RNS och därmed avsluta kedjereaktion innan cellviabiliteten påverkas allvarligt .,

olika inflammatoriska stimuli såsom överdriven ROS/RNS som produceras i processen för oxidativ metabolism och vissa naturliga eller konstgjorda kemikalier har rapporterats att initiera den inflammatoriska processen resulterar i syntes och utsöndring av proinflammatoriska cytokiner. Aktivering av nukleär faktor-kappa B / aktivt protein-1 (NF-kB / AP-1) och produktion av tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) har exempelvis dokumenterats för att spela kritisk roll i den inflammatoriska processen vilket resulterar i flera kroniska sjukdomar., Fytokemikalier som polyfenoler har rapporterats kunna modulera de inflammatoriska processerna .

det här granskningsdokumentet utformades för att belysa polyfenolernas biologiska effekter och deras potential att fungera som föreningar med antiinflammatoriska egenskaper.

2., Relationer mellan oxidativ Stress och Inflammation

Inflammation är en naturlig försvarsmekanism mot patogener och det är förknippat med många patogena sjukdomar som mikrobiella och virusinfektioner, exponering för allergener, strålning och giftiga kemikalier, autoimmuna och kroniska sjukdomar, fetma, konsumtion av alkohol, tobaksbruk och en högkaloridiet. Många av kroniska sjukdomar kopplade till högre produktion av ROS resulterar i oxidativ stress och olika proteinoxidationer ., Dessutom, protein oxidationsreaktioner förvandlas till frisättning av inflammatoriska signaler molekyler och peroxiredoxin 2 (PRDX2) har redovisats som en inflammatorisk signal .

förhållandet mellan oxidativ stress och inflammation har dokumenterats av många författare. Bevis visade att oxidativ stress spelar en patogen roll vid kroniska inflammatoriska sjukdomar. Skador på oxidativ stress som oxiderade proteiner, glykerade produkter och lipidperoxidering resulterar i neuronförnyelser som oftast rapporteras i hjärnstörningar ., ROS som genereras i hjärnvävnader kan modulera synaptisk och icke-kaptisk kommunikation mellan neuroner som resulterar i neuroinflammation och celldöd och sedan i neurodegeneration och minnesförlust .

tripeptid glutation (GSH) är en intracellulär tiolantioxidant; lägre nivå av denna GSH orsakar högre ROS-produktion, vilket resulterar i obalanserat immunsvar, inflammation och mottaglighet för infektion . Studie genomfördes på GSH: s roll och dess oxiderade form och deras regulatoriska funktion och genuttryck utöver fria radikala scavengingaktiviteter kopplade till GSH., GSH deltar i redoxreglering av immunitet genom blandade disulfider mellan proteincysteiner och glutathiones; det är känt som glutationylering som fungerar signalering proteiner och transkriptionsfaktorer .

inflammatoriska stimuli inducerar frisättningen av PRDX2, ett allestädes närvarande redoxaktivt intracellulärt enzym. Efter frisättning fungerar den som en redoxberoende inflammatorisk mediator och aktiverar makrofager för att producera och släppa TNF-α. Oxidativ länkad GSH till PRDX2 protein glutationylering sker före eller under PRDX2 frisättning som reglerar immunitet. Salzano et al., identifierad PRDX2 bland de glutationylerade proteinerna som frigörs in vitro av LPS-stimulerade makrofager med användning av masspektrometri proteomiska metoder . Dessutom är PRDX2 också den del av inflammatorisk kaskad och kan inducera TNF-α-frisättning. I klassisk inflammatorisk respons frigörs cytokiner men PRDX2 påverkar inte mRNA eller proteinsyntes medierad av liposackarid (LPS) även om det kontinuerligt existerar i makrofager men i sänkt nivå när stimuleras av LPS sedan frigörs i oxiderad form., I denna studie drogs slutsatsen att PRDX2 och thioredoxin (TRX) från makrofager kan förändra redox-statusen för cellytreceptorer och möjliggöra induktion av inflammatoriskt svar, vilket ger ett potentiellt nytt terapeutiskt mål för kroniska inflammatoriska sjukdomar .

överproduktion av oxidativ stress inducerar allvarlig cellulär skada i hjärnan vid diabetes . Studier dokumenterade att högre lipidperoxidation, nitritnivåer, malondialdehyd och total oxidantstatus var lägre i totala antioxidantmarkörenzymer i hjärnan hos diabetiska råttor ., Dessutom visade studier att diabetes inducerad oxidativ stress ökar nivån av proinflammatoriska cytokiner såsom TNF-α och interleukin-6 (IL-6) och även uppreglerar inflammatoriska molekyler som vaskulär cell adhesion molekyl-1 (VCAM-1), intercellulär adhesion molekyl-1 (ICAM-1), och nukleär faktor-kappa B (NF-kB), vilket leder till degeneration av nervceller resulterar i diabetisk encefalopati.,

kronisk inflammation är involverad i patogenesen av flera sjukdomar som insulinresistens, typ 2 diabetes mellitus (T2DM) och kardiovaskulära sjukdomar (CVD); fetma relaterade kroniska inflammationsfaktorer beskrivs i Figur 1. Inflammation i sig kan inte ses som en sjukdom utan bör snarare ses som en biologisk process. Cotreatmentrutinen minskade signifikant Tbars-koncentrationen och DNA-fragmenteringen i lungorna .,

Figur 1

fetma livsstil utveckling av kroniska sjukdomar genom inflammation.

studien genomfördes för att testa effekten av citron verbena extrakt på triglyceridackumulering i insulinresistent hypertrofisk 3T3-L1 celler adipocyte modell. Citron verbena polyfenoler minskade triglyceridackumuleringen och ROS-generationen i hypertrofiska adipocyter .

3., Biotillgängligheten av polyfenoler

kortfattat är polyfenoler naturliga föreningar, men syntetiska och semisyntetiska föreningar är också tillgängliga och kännetecknas av närvaron av fenoliska strukturella enheter. Frukt, grönsaker, spannmål och drycker är exempel på dietföreningar som innehåller polyfenoler. Mer exakt innehåller frukter som druvor, äpple, päron, körsbär och bär och deras biprodukter polyfenoler. Dessutom innehåller rött vin, te eller kaffe, choklad, spannmål och torra baljväxter också polyfenol . Slutligen finns polyfenoler närvarande i örter, kryddor, stjälkar och blommor., I många länder konsumeras polyfenoler dagligen som en del av kosten . Polyfenoler är rikliga antioxidanter i vissa komponenter i kosten. Dagligt intag av dessa dietföreningar kan vara så högt som 1 g/d. således är polyfenoler i allmänhet högre i mat än alla andra fytokemikalier dietary antioxidanter .

polyfenoler är sekundära metaboliter av växter som är involverade i defensivt system genom att inkludera skydd mot ultraviolett strålning och patogener . Polyfenoler kännetecknas av bitterhet, astringent färg, lukt och skydd mot oxidativa processer., Hittills har mer än 8000 fenolföreningar identifierats i växterna. Exempel på polyfenoler är flavonoider som flavonoler, flavoner, isoflavoner, antocyanidiner, resveratrol, curcumin, tanniner, lignaner och fenolsyror . Polyfenoler har vissa antiinflammatoriska och antibiotiska egenskaper och kan dessutom aktivera transkriptionsfaktorn Nrf2. Nrf2 spelar en nyckelroll i cellulärt skydd mot oxidativ stress och inflammation .

miljöfaktorer har stor effekt på kostpolyfenolinnehållet., Dessa faktorer är typ av jord, exponering av ljus, regn, kultur metoder och frukt avkastning per träd. Flavonoidkoncentrationerna beror också på ljusexponering. Mognadsprocessen minskar eller ökar koncentrationen av vissa fenolsyror . Biotillgängligheten beror på många parametrar inklusive matsmältning, absorption och metabolism. Det finns inga enkla relationer mellan mängden polyfenol och dess biotillgänglighet i mänsklig kost. De flesta polyfenoler är närvarande i form av estrar ., Polyfenoler absorberas dåligt från tarmen; polyfenoler hydrolyseras först av tarmenzymer eller genom kolonmikroflora och absorberas sedan. Efter att ha modifierats i olika metaboliska vägar kommer de äntligen i blodet men inte i den ursprungliga biologiska formen . På grund av dess ofullständiga absorption kan polyfenoler nå tjocktarmen, där de metaboliseras av tarmmikrobiotan som ger upphov till flera bakteriella metaboliter. Mikromolära mängder flavonoider och monofenoler återvinns i avföring .

4. Polyfenoler på oxidativ Stress

4.1., Antioxidantegenskaper hos polyfenoler

överdriven produktion av ROS kan orsaka vävnadsskada som kan leda till inflammatorisk process . Polyfenol antioxidantaktivitet beror på strukturen hos deras funktionella grupper. Antalet hydroxylgrupper påverkar i hög grad flera mekanismer för antioxidantaktivitet, såsom scavengingradikaler och metalljonkelationsförmåga . Polyfenolantioxidantaktiviteter är relaterade till deras förmåga att rensa ett brett spektrum av ROS., Faktum är att mekanismerna som är involverade i polyfenolernas antioxidantkapacitet innefattar undertryckande av ROS-bildning genom antingen inhibering av enzymer som är involverade i deras produktion, avskiljning av ROS eller uppreglering eller skydd av antioxidantskydd .

polyfenoler kan minska den katalytiska aktiviteten hos enzymer som är involverade i ROS-generering. Polyfenoler kan skydda mot oxidativ skada genom olika mekanismer . ROS-bildning har rapporterats förbättra fria metalljoner genom reduktion av väteperoxidas med generering av den högreaktiva hydroxylradikalen., Lägre redoxpotentialer hos polyfenolerna kan termodynamiskt minska starkt oxiderande fria radikaler på grund av deras förmåga att kelatera metalljoner (strykjärn, koppar etc.) och fria radikaler . Till exempel har quercetin järnkelaterande och järnstabiliserande egenskaper.

4.2. Interaktion av fria radikaler med polyfenoler

polyfenoler kan reagera i plasmamembran med icke-polära föreningar närvarande i det hydrofoba inre membranskiktet; sådana förändringar i membranet kan påverka oxidationshastigheten för lipid eller proteiner., Vissa flavonoider i den hydrofoba kärnan i membranet kan förhindra åtkomst av oxidanter och skydda membranets struktur och funktion . Dessa processer kan bidra till att förstå de grundläggande verkningsmekanismerna för polyfenoler, inklusive cellulär interaktion och signaltransduktion.

interaktion mellan polyfenoler och kväveoxidsyntasaktivitet (NOS) kan modulera NO-produktionen. Xantinoxidas (XO) anses vara en viktig källa till fria radikaler, och vissa flavonoider som quercetin, silibin och luteolin har visat sig hämma sådan aktivitet., Flavonoider kan också minska aktiviteten av peroxidas och kan hämma frisättningen av fria radikaler genom neutrofiler och aktivering av dessa celler genom α1-antitrypsin .

4.3. Hämning av enzymer som är involverade i Oxidation

olika undersökningar har visat att olika polyfenoler modulerar aktiviteten hos arakidonsyra som metaboliserar enzymer såsom cyklooxygenas (COX), lipoxygenas (LOX) och NOS . Hämning av dessa enzymer minskar produktionen av AA, prostaglandiner, leukotriener och NO som är bland de viktigaste mediatorerna av inflammation., Arachidonic acid pathway of inflammation is shown in Figure 2.

Figure 2

Metabolic pathways involved in arachidonic acid metabolism leading to inflammatory diseases.

Bacterial endotoxins and inflammatory cytokines may stimulate macrophages with resulting increased iNOS expression and NO production and subsequent oxidative injury., Polyfenoler kan hämma LPS-inducerad iNOS genuttryck och dess tillhörande aktivitet i odlade makrofager , vilket resulterar i minskad oxidativ skada.

COX och LOX är de enzymatiska aktiviteterna som är ansvariga för produktionen av metaboliter med förmåga att öka den oxidativa lesionen i vävnader. Vissa polyfenoler har egenskaper för att hämma aktiviteten hos COX och LOX . Oxidativ skada på vävnaderna kan förvärras av metaboliter, särskilt de som produceras i XO-vägen., Xantindehydrogenas (XDH) aktivitet kan omvandlas till XO-aktivitet under ischemi, vilket resulterar i produktion av ROS. Avliden oxidativ skada har rapporterats med polyfenoler vilket minskar aktiviteten hos XO .

5. Polyfenoler på Inflammation

5. 1. Modulatoriska funktioner hos polyfenoler mot celler som är involverade i den inflammatoriska processen

antiinflammatoriska aktiviteter hos polyfenoler såsom quercetin, rutin, morin, hesperetin och hesperidin har rapporterats vid akut och kronisk inflammation i djurmodeller (Tabell 1)., Rutin är endast effektiv i de kroniska inflammatoriska processer, särskilt i artrit; och flavanoner är också effektiva i neurogen inflammation inducerad av xylen . Quercetin har rapporterats minska tassödem inducerad av karragenan. Paradkar et al., 2004, rapporterade att inflammatorisk reaktion inducerad av LPS-injektion kan moduleras med daidzin, glycitin, genistein och deras glukosider.,