Abstrakt
Anti-Ro/ssa-antikroppar är bland de oftast detekterade autoantikropparna mot extraherbara nukleära antigener och har associerats med systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syndrom (SS). Även om förekomsten av dessa autoantikroppar är ett av kriterierna för diagnos och klassificering av SS, ses de också ibland i andra systemiska autoimmuna sjukdomar., Under de senaste decennierna har kunskapen om förekomsten av anti-Ro/ssa-antikroppar i olika autoimmuna sjukdomar och symtom utvidgats, och den kliniska betydelsen av dessa antikroppar ökar. Ändå är antikropparnas patologiska roll fortfarande dåligt förstådd. I detta dokument sammanfattar vi milstolparna i anti-Ro/ssa autoantibody-systemet och ger nya insikter i sambandet mellan autoantikropparna och patogenesen av autoimmuna sjukdomar.
1., Introduktion
systemiska autoimmuna sjukdomar, inklusive systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syndrom (SS), är en kategori av medicinska tillstånd som påverkar flera organ och är relaterade till autoimmuna svar. Dessa kännetecknas vanligen av utvecklingen av autoantikroppar mot intracellulära autoantigener. Faktum är att diagnos, klassificering och prognos ofta är beroende av specificitet och nivåer av autoantikropparna, förutom kliniska symptom och andra laboratorieutvärderingar., Bland autoantigener är extraherbara nukleära antigener (ENA) lösliga cytoplasmiska och nukleära komponenter med över 100 olika antigener beskrivna. De viktigaste antigenerna som används i immunologiska laboratorier för detektering är Ro, La, Sm, RNP, Scl-70 och Jo1 . Anti-Ro/SSA och anti-La/SSB antikroppar är bland de mest frekvent detekterade autoantikroppar mot ENA och har traditionellt förknippats med SLE, SS, subakut kutan lupus erythematosus (SCLE) och neonatal lupus erythematosus (NLE) ., Anti-Ro/ssa och anti-la / SSB kan detekteras i 70-100% respektive 40-90% av patienter med SS, och närvaron av dessa autoantikroppar är ett av kriterierna för diagnos och klassificering av SS .
Anti-ro/ssa och anti-La/SSB-antikroppar beskrevs ursprungligen 1961 som två utlösande antikroppar som reagerar med antigener som finns i extrakt från spottkörtlar och lacrimal körtlar hos patienter med SS, kallade SjD respektive SjT. SjD antigen rapporterades vara okänslig för trypsin eller värme, medan SjT antigen kunde förstöras av samma behandling., 1969, Clark et al. beskrev närvaron av antikroppar i sera hos patienter med SLE som reagerade med ribonukleoprotein (RNP) antigener som finns i extrakt av kanin och mänsklig mjälte . Författarna namngav antikroppen ”anti-Ro-antikropp” efter den ursprungliga patienten i vilken antikropparna identifierades. Samma grupp fann också antikroppar mot ett annat lösligt cytoplasmiskt rna-proteinantigen,” La”. Vid ungefär samma tid noterade Alspaugh och Tan förekomsten av autoantikroppar i sera hos många SS-patienter, som reagerar med antigener som kallas ”ssa” och ”SSB” ., SSB-antigen beskrevs också som” Ha”, ett antigen riktat av sera från patienter med SLE och SS . Senare visades Ro och La vara antigeniskt identiska med ssa och SSB .
medan Anti-Ro / ssa-antikroppar främst finns hos patienter med SLE och SS, ses de också ibland i andra systemiska autoimmuna sjukdomar, såsom systemisk skleros (SSc), polymyosit/dermatomyosit (PM/DM), blandad bindvävssjukdom (MCTD) och reumatoid artrit (RA) .,
även om dessa anti-Ro / ssa-antikroppar har använts som en användbar diagnostisk markör för SLE och SS i årtionden, återstår den patologiska betydelsen av antikropparna fortfarande att klargöras. I detta dokument sammanfattar vi milstolparna i anti-Ro/ssa autoantikroppar och ger nya insikter i sambandet mellan autoantikroppar och autoimmuna sjukdomar.
2. Två Autoantigener till SSA Autoantikroppar, Ro52 och Ro60
I 1981, Lerner et al. visade att ro-antigenerna associerar med små cytoplasmiska RNA och bildar ro-ribonukleoproteiner (Ro-RNP) partiklar ., Senare befanns Ro-antigener bestå av två olika proteiner, Ro60 och Ro52. Målantigen för anti-ro-autoantikroppar identifierades först som ett 60 kDa-protein, som existerar som RNP-komplex med små cytoplasmiska rna (hy-RNA) 1984 . Därefter klonades komplementärt DNA (cDNA) av Ro60 . Ben-Chetrit et al. först upptäckte att ett 52 kDa-protein, som heter Ro52, var en del av Ro-antigenerna 1988, och tre år senare klonades cDNA av humant Ro52 . Hos människor är ro60-genen ungefär 32 kb i storlek, belägen på kromosom 19, medan ro52-genen är 8.,8 kb i storlek, belägen på kromosom 11. Även om ro52-proteinet ursprungligen föreslogs vara en del av ro-hY-rna-komplexet med Ro60 , kunde efterföljande studier inte bekräfta en direkt interaktion mellan proteinerna . Nya studier visade att ro52 och Ro60 är lokaliserade till olika cellfack och att anti-Ro52 och anti-Ro60 antikroppar har olika kliniska föreningar . Således är det fortfarande oklart varför autoantikroppar mot dessa två proteiner är så nära kopplade.,
Ro52 är ett interferon (IFN)-inducerbart protein , och det induceras också genom virusinfektion eller Toll-like receptor (TLR) – ingrepp via typ i IFN-induktion . Efter den första demonstrationen av ro52 ubiquitin E3 ligasaktivitet av Wada et al. flera rapporter som stöder slutsatsen har offentliggjorts av andra grupper . Nyligen genomförda studier, inklusive studier av genavbrott i ro52, tyder på att ro52 är en negativ regulator för proinflammatorisk cytokinproduktion. Yoshimi et al., noterade en ökning av produktionen av NF-kB-beroende cytokiner, såsom IL-1β, TNFa och IL-6, som observerades hos fibroblaster jämfört med vilda fibroblaster . Uppgifter som överensstämmer med denna rapport publicerades av en annan grupp . En annan grupp rapporterade att ro52-bristfälliga möss utvecklar okontrollerad inflammation och systemisk autoimmunitet som en följd av mindre vävnadsskada orsakad av öronmärkning ., I dessa möss frigjorde benmärgs-härledda makrofager och splenocyter från mutanta möss mer inflammatoriska cytokiner, IL-6, TNFa, typ i IFN och IL-23, vid TLR-aktivering jämfört med vildtyp.
flera studier tyder på möjliga samband mellan allel polymorfism av Ro52 och sjukdomskänsligheten och ökade Anti-ro52 antikroppar i SLE och SS . Dessutom har en tvåfaldig ökning av uttrycket av ro52-transkript i mononukleära celler i perifert blod (PBMC) hos patienter med SLE och SS rapporterats jämfört med friska kontroller .,
På den andra sidan, Ro60 antigen binder till ~100 nt noncoding Rna som kallas hY-RNA . Det rapporterades nyligen att ro60-proteinet, som har en ringform, binder till misfolded noncoding rna i ryggradsdjur kärnor och fungerar som en kvalitetskontrollpunkt för RNA-misfolding med molekylära chaperoner för defekta rna . De misfolded RNA är riktade mot Ro60 för nedbrytning . Mössen som saknar ro60-proteinet utvecklar ett autoimmunt syndrom som kännetecknas av autoantikroppsproduktion, glomerulonefrit och ökad känslighet för bestrålning med ultraviolett ljus ., Således kan Ro60 ha en roll att skydda mot autoimmun respons.
3. Epitoper på Ro Autoantigener
Flera studier visade att epitoper av Ro52 och Ro60 protein har olika konformationsanalys beroende . På ro52-proteinet känner de flesta sera igen linjära epitoper i denaturerade molekylen, som vanligtvis ligger i leucinens dragkedja och inte uttrycks på ytan av det ursprungliga proteinet. Däremot är de epitoper som erkänns av anti-Ro60-antikroppar mycket konformationella och antikropparna förlorar i stor utsträckning bindningsaktiviteten till det denaturerade proteinet.
Dörner et al., visade att den centrala regionen, aminosyra (aa) 153-245, är den huvudsakliga immunogena regionen av ro52-antigen, och de starkaste antigena epitoperna ligger inom aa 197-245-regionen inklusive leucin dragkedja motivet . Antikroppssvar riktas mot denna stora antigena region oavsett de underliggande autoimmuna sjukdomarna, även om de påfallande olika nivåerna av antikroppar och erkännandet av epitoper på aa 153-196 kan relateras till olika sjukdomsuttryck., Därefter visade sig sera från patienter med SS reagera heterogent på polyubiquitylerad Ro52, troligen på grund av deras olika antigena epitoper .
McClain et al. beskrev att den initiala epitopen på Ro60, före klinisk sjukdomsuppkomst, innefattar en peptid, aa 169-180 . Denna epitop korsreagerar direkt med en peptid, aa 58-72, av Epstein-Barr-viruset nukleärt antigen-1 (EBNA-1). Data stöder hypotesen att Epstein-Barr-virusinfektionen hade en putativ utlösande effekt genom att förbättra utvecklingen av autoantikroppar till Ro60 genom molekylär mimikri .,
polyklonala klasskopplade Anti-Ro-och anti-La-svar kan framkallas genom immunisering av normala möss med rekombinant la-protein . I denna process inducerades produktionen av autoantikroppar till olika nonoverlapping regioner i La. Dessutom inducerar samma immunisering snabbt produktionen av specifika ro60 antikroppar. Reciprocally, möss immuniserade med ro60 protein producerade anti – la antikroppar., Denna intra-och intermolekylära spridning av autoantikroppssvar tyder på att utvecklingen av autoantikroppar mot flera komponenter i ro / La RNP-komplexet kan följa det ursprungliga svaret på en enda epitope och Föreslå som en allmän förklaring till utseendet av blandade autoantikroppsmönster i olika systemiska autoimmuna sjukdomar.
tillgängligheten av ro / la-komplexet för immunsystemet är fortfarande okänt., Baserat på antigendriven immunresponshypotes föreslår flera verk att det kan relateras till ett onormalt uttryck på cellytan som en följd av UV-bestrålning, oxidativ stress , TNFa-behandling , virusinfektion eller östradiolbehandling . En annan mekanism för anti-Ro-och anti-la-antikroppsproduktion kan relateras till antigeninnehållande apoptotiska skräp under programmerad celldöd .
4., Anti-Ro-antikroppar och demografiska egenskaper
Anti-Ro-antikroppar kan detekteras ensamt i många serum medan anti-La-antikroppar vanligtvis åtföljs av anti-Ro-antikroppar. HLA klass II fenotyp kan stödja epitope spridning. Förekomsten av anti-Ro-och/eller anti-la-antikroppar är mer slående associerad med HLA-DR3 och/eller HLA-DR2 . HLA-DR3 är associerad med både anti-Ro och anti-La antikroppsproduktion medan HLA-DR2 gynnar Anti-ssa-antikroppssyntes . HLA-DQ-alleler är också kopplade till anti-Ro-och anti-La-antikroppssvar., Både DQ1 och DQ2 alleler är associerade med höga koncentrationer av dessa autoantikroppar . Data från restriction fragment length polymorphism (RFLP) analys visade också att HLA-DQ alleler är relaterade till anti-Ro-antikroppssvar . I denna studie hade alla patienter med anti-ro-antikroppar en glutaminrester vid position 34 i dqa1-kedjans yttersta randomän och/eller en leucin vid position 26 i dqb1-kedjans yttersta randomän., Patienter med både anti-Ro-och-La-antikroppar var mer benägna att ha alla fyra av sina dqa1 / dqb1-kedjor som innehåller dessa aminosyrarester än antingen Anti-ro-negativa SLE-patienter eller kontroller. Dessa data implicerar specifika aminosyrarester på både dqa1-och dqb1-kedjorna på golvet i HLA-Dqa1: B1-heterodimer.
Ro52 är ett immunologiskt oberoende autoantikroppssystem, och anti-Ro52-antikroppar kan existera utan samtidig anti-Ro60-antikroppar vid systemiska autoimmuna sjukdomar. Peene et al., fann att anti-ro52-antikroppar är fällningsnegativa, inte plockade upp av RO enzymbundna immunosorbentanalyser (ELISA) baserade på naturliga ro-proteiner och har inget specifikt antinukleärt antikropp (ANA) fluorescensfärgningsmönster . Som en följd av detta detekteras inte Anti-Ro52-antikroppar ofta med klassiska ro-detektionsmetoder, som har en bias mot anti-Ro60-reaktivitet. Dessutom, Schulte-Pelkum et al. visade att anti-Ro52 och anti-Ro60 reaktivitet kan maskera varandra, och att mer än 20% av Ro positiva sera kan gå oupptäckt i analyser som använder blandas antigener ., Därför rekommenderade författarna att anti-ro52 och anti-Ro60 antikroppar ska testas separat.
det finns ett papper som visar att prevalensen av isolerade Anti-ro52 antikroppar var cirka 0,5% och att detektion inte ledde till någon signifikant klinisk fördel eftersom det aldrig var den enda förklaringen av symtom . Å andra sidan; flera grupper visade vikten av separat detektering av anti-Ro52 och anti-Ro60 antikroppar när man överväger diagnosen och i synnerhet hos patienter med myosit ., I en nyligen genomförd studie var frekvensen av anti-ro52 antikroppar liknande den för anti-Ro60 i alla grupper, men myosit (35,4% mot 0,0%) och SSc (19,0% mot 6,0%) kohorter med konsensus av tre olika laboratoriemetoder . I samma studie varierade procentsatserna av anti-ro52-antikroppar detekterade utan anti-Ro60-antikroppar också från 5,4% i barndoms SLE till 35,4% i myositgruppen. I SS-gruppen hade 63, 2% av anti-Ro52 antikroppspositiva serum också autoantikroppar mot Ro60.
Sedan Rutjes et al., fann anti-Ro52 reaktivitet i 58% av anti-Jo-1 antikroppspositiv myositsera i 1997; flera grupper bekräftade data i efterföljande studier . Den genomsnittliga koincidensen av reaktivitet mot Ro52 och Jo-1 var 70% (, oddsförhållande = 14,17) hos Anti-Jo – 1 antikroppspositiva serum hos myositpatienter i en nyligen genomförd studie . Dessa observationer tyder också på tidigare slutsatser att anti-Ro52 antikropp verkligen är en oberoende autoantibody för myosit .
Anti-ro52 antikroppar är ofta coexpressed med antikroppar mot lösligt leverantigen (sla) ., Förekomsten av anti-Ro52-antikroppar har rapporterats hos 77-96% av patienterna med anti-SLA-antikroppar, och patienter med dubbla antikroppar hade en högre frekvens av HLA DRB1 och lägre förekomst av HLA DRB1 än patienter med enbart Anti-Ro52-antikroppar.
5. Anti-ro-antikroppar och autoimmuna sjukdomar
Anti-Ro-antikroppar är de vanligaste autoantikropparna bland många autoimmuna sjukdomar, även om deras patologiska roll fortfarande är kontroversiell . Kliniska manifestationer relaterade till anti-ro-antikroppar sammanfattas i Tabell 1.
5. 1., SLE och SS
Anti-ro-antikroppar observeras ofta i samband med SLE , SS/SLE överlappningssyndrom , SCLE och NLE . Däremot är anti-la antikropp närmare associerad med SS. Anti-ro-antikroppar kan detekteras hos 70-100% respektive 40-90% av patienterna med SS respektive SLE, medan anti-la-antikroppar kan detekteras hos 35-70% respektive 45% av patienterna med SS respektive SLE . SLE-patienter med C2 och C4 brist tenderar att ha anti-Ro-antikroppar med kutana manifestationer och polyartrit, utan njur-eller CNS-funktioner .,
Anti-ro-och anti-la-antikroppar finns tidigare än andra SLE-relaterade autoantikroppar, såsom anti-dsDNA, Anti-ribonukleoprotein (RNP) och anti-Sm-antikroppar, och är närvarande i genomsnitt 3,4 år före diagnosen SLE . Ett annat papper visar också att autoantikroppstypen som visas först före symtomdebut är anti-ro-antikroppar som uppträder i genomsnitt 6,6 år . Vissa grupper föreslår ett nära samband mellan Anti-ro-antikroppar och sen debut SLE, med början av symtom efter 50 års ålder ., Det finns motstridiga uppgifter om korrelationen mellan Anti-ro-antikroppstitrar och sjukdomsaktivitet under SLE och SS .
Anti-ro-antikroppar har rapporterats vara associerade med ljuskänslighet, SCLE, kutan vaskulit (palpabel purpura) och hematologisk störning (anemi, leukopeni och trombocytopeni) . Interstitiell pneumonit har också varit nära förknippad med anti-ro-antikroppar hos patienter med SLE, men det finns hittills inga tecken på en direkt inblandning av antikropparna i patogenesen av lungsjukdom ., Förhållandet mellan Anti-ro-antikroppar och icke-erosiv deformerande artrit, som kallas Jaccouds artropati, har rapporterats .
I SS, Anti-Ro, och anti-la antikroppar är närvarande i lacrimal vätska av vissa patienter och deras närvaro i serum eller lacrimal vätska är associerad med svårighetsgraden av keratokonjunktivit sicca . Höga titrar av anti-Ro-och anti-la-antikroppar har också visats vara associerade med en större förekomst av extraglandulära manifestationer, särskilt purpura, leukopeni och lymfopeni .
5. 2., NLE
NLE är en passivt överförd autoimmun sjukdom som uppträder hos vissa barn födda till mödrar med anti-Ro och / eller anti-la-antikroppar . Den allvarligaste komplikationen hos nyfödda är medfödd komplett hjärtblock (CHB), som uppträder hos 1-5% av sådana graviditeter och 6-25% av efterföljande graviditeter med ett tidigare drabbat barn med CHB .,
sedan 1950-talet erkändes det att maternell autoantikroppar kan passera placentan och att foster av mödrar med autoimmun sjukdom kan utveckla isolerad medfödd komplett atrioventrikulärt block som redan har erkänts som en distinkt klinisk enhet . I början av 1980-talet visades ett nära samband mellan Anti-ro-antikroppar och anti-la-antikroppar och CHB .
andra egenskaper hos NLE observeras ofta efter födseln och inkluderar kutan utslag, hematologisk störning (trombocytopeni, leukopeni och anemi) och leverdysfunktion ., Till skillnad från CHB försvinner dessa symtom på NLE vanligtvis inom 6 månader efter födseln, vilket sammanfaller med tiden för clearance av maternella antikroppar från spädbarns cirkulation.
ett nytt dokument beskrev att alla hjärtkomplikationer hos nyfödda var associerade med måttliga till höga (≥50 U/mL) Anti-ro-antikroppsnivåer hos modern, oberoende av anti-La-antikroppstitrar . Händelsehastigheten för CHB var 5% för prospektivt screenade foster med höga anti-ro-antikroppsnivåer (≥50 U/mL; oddsförhållande: 7, 8) och 0% för dem som exponeras för lägre titrar., Å andra sidan var det troligt att spädbarn med prenatal exponering för höga titrar av anti-la-antikroppar (≥ 100 U/mL) hade icke-kardiella manifestationer av NLE, med en händelsehastighet på 57% (oddsförhållande: 4, 7). Dessa fynd tyder på att koncentrationen av maternal autoantikroppar, snarare än deras närvaro, är associerad med utvecklingen av NLE. Således bör fetal ekkokardiografi reserveras för kvinnor med höga anti-ro-antikroppstitrar .,
eftersom de flesta mödrar till nyfödda med NLE inte har någon bindvävssjukdom, kan ett tidigare förslag om att alla gravida kvinnor ska screenas för anti-ro-antikroppar oberoende av deras symtom eller kliniska status anses rimligt .
5. 3. Andra autoimmuna sjukdomar
Anti-ro-antikroppar finns också hos 3-11% av patienterna med SSc och associerade med sicca-symtom och allvarligt lungengagemang . Anti-ro-antikroppar är detekterbara hos 5-15% av patienterna som drabbats av idiopatisk inflammatorisk myopati, inklusive polymyosit (PM) och dermatomyosit (DM)., PM/DM patienter med anti-Ro-antikroppar ofta visade en specifik reaktivitet för att Ro52 utan Ro60 . Närvaron av anti-ro52 antikroppar är associerad med anti-Jo-1-antikroppar eller andra anti-aminoacyl transfer RNA-syntetas (ARS) antikroppar . Samexistensen av anti-Ro-och anti-Jo-1-antikroppar verkar vara relaterad till en allvarligare interstitiell lungsjukdom jämfört med patienter med enbart Anti-Jo-1-antikroppar .
Anti-ro-antikroppar detekteras hos 3-15% av patienterna med RA ., De flesta RA-patienter med anti-ro-antikroppar delar samma extraartikulära egenskaper, såsom sicca, ljuskänslighet, purpura, leukopeni, anemi och hypokomplementemi . Vissa författare har också nämnt ett starkt samband mellan Anti-ro-antikroppar och utvecklingen av biverkningar genom behandling med guldsalter eller D-penicillamin . I en ny rapport föreslås Anti-ro-antikroppar vara en oberoende faktor associerad med ett otillräckligt svar på tumörnekrosfaktor (TNF) – hämmare hos patienter med RA .,
Anti-ro52 antikroppar har en hög specificitet i primär biliär cirros (PBC), en autoimmun leversjukdom. De finns hos 28% av patienterna med PBC och i ett mer avancerat histologiskt Stadium . Högre serumbilirubin-och IgM-nivåer vid diagnostidpunkten är relaterade till anti-Ro52-antikroppar. Antikroppar mot Ro52 detekteras också hos 38% av patienterna med autoimmun hepatit typ 1, och de, tillsammans med anti-SLA-antikroppar, är oberoende associerade med utvecklingen av cirros och leverdöd eller levertransplantation .
6., Patogen roll av anti-ro-antikroppar
även om den patogena rollen hos autoantikroppar i autoimmun sjukdom ännu inte har klargjorts, har hypoteser lagts fram vilket indikerar att anti-Ro-antikroppar kan ha en direkt roll i skadliga vävnader. UV-bestrålning inducerar de novo syntes av ro-antigenerna i både cytoplasman och kärnan i keratinocyter . Dessutom ökar UV-bestrålning uttrycket av antigenerna på cellytan, vilket ökar risken för direkt skada av keratinocyter genom anti-ro-antikroppar ., Baserat på data utvecklade Norris en hypotetisk modell av patogenesen av ljuskänslighet . (1) UV-exponering leder till en ökad syntes och uttryck av Ro-antigen på ytan av epidermala keratinocyter; (2) anti-ro-antikroppar från cirkulationen binder till antigenerna på cellytan; (3) Fc-domänerna för de bundna Anti-Ro-antikropparna känns igen av lymfocyter, vilket leder till keratinocytdöd., Denna hypotes överensstämde med följande studie som visade att ljuskänslighet och titer av cirkulerande Anti-Ro/anti-la-antikroppar var direkt korrelerade med uttrycket av Ro och La-antigener i hudprover hos patienter med SLE . Patienter med SS och SLE med anti-Ro-och/eller anti-la-antikroppar visar emellertid sällan ljuskänslighet .
ytterligare bevis för en direkt patogen roll av anti-Ro och anti-La finns i studier av NLE., Hjärtskadorna är relaterade till uttrycket av Ro och La-antigener i fostrets hjärtvävnad från den 18: e till 24: e veckan, särskilt belägen på ytan av hjärtmyocyter . Tidigare studier visade att bindningen av anti-Ro-och/eller anti-la-antikroppar mot apoptotiska kardiokyter försämrar deras avlägsnande av friska kardiokyter under den fysiologiska cellborttagning processen i embryogenes . Det ökar också urokinas plasminogenaktivator-(uPA -)/UPA-receptor-(uPAR -) beroende plasminogen och TGF-β aktivering ., Återigen är det fortfarande oklart varför NLE utvecklas i endast vissa men inte alla antikroppsexponerade Foster.
intressant kan vissa anti-Ro-antikroppspositiva vuxna patienter med bindvävssjukdom ha störningar i hjärtrepolarisering. Signifikant ökade genomsnittliga korrigerade QT-intervall (QTc) var närvarande hos anti-ro-antikroppspositiva patienter jämfört med anti-Ro-antikroppnegativa individer . Det förlängda QTc-intervallet verkar vara direkt hänförligt till den elektrofysiologiska interferensen av anti-Ro-antikroppar med inhiberingen av Ir-strömmen i hjärtmyocyter ., Ventrikulära arytmier kan också vara vanligare hos dem med anti-ro-antikroppar .
finns det någon möjlighet för anti-ro-antikroppar att träffa Ro-antigener inuti cellen? Nyligen har det rapporterats att IgG kan komma in i cytoplasman hos nonimmuna celler genom cellmembranet tillsammans med virus . I detta dokument fungerar Ro52 som en cytosolisk IgG-receptor; det rekryterar snabbt inkommande antikroppsbundet virus och riktar det mot den proteasomala nedbrytningen via dess E3 ubiquitinligasaktivitet. Detta tyder på möjligheten till intracellulär autoantigen-autoantibody interaktion., En färsk rapport visar att anti-Ro52 antikroppar hämmar E3 ligase aktivitet av Ro52 av sterically blockerar E2/E3 interaktion mellan Ro52 och UBE2E1 . Även om det fortfarande återstår att undersöka om tillräckligt anti-Ro52 autoantikroppar kan gå in celler för att i tillräcklig utsträckning hindra Ro52 funktion som en negativ proinflammatoriska cytokiner regulator, denna hämning kan bidra till patogenesen av SLE och SS genom att hämma Ro52-medierad ubiquitylation.
7., Slutsatser
även om anti-ro-antikroppar har använts som en användbar diagnostisk markör för SLE och SS, är de de vanligaste autoantikropparna bland olika autoimmuna sjukdomar. Framför allt är anti-Ro52 antikroppar specifikt associerade med myosit, SSc och PBC. Dessutom är anti-Ro52 antikroppar relaterade till en mängd olika symtom vid autoimmuna sjukdomar. Således separat mätning av anti-Ro52 och anti-Ro60 antikroppar bör vara kliniskt användbar., Anti-Ro52 antikroppar kan ha patologiska roller, inte bara genom att skada vävnader direkt men också genom att hämma aktiviteten av Ro52 antigener. Ytterligare undersökningar av ro autoantigen-autoantibody-systemet kan erbjuda en ny strategi för behandling av autoimmuna sjukdomar.
intressekonflikt
författarna har inga ekonomiska intressekonflikter.
bekräftelser
författarna tackar Tom Kiper för sin granskning av papperet. Detta arbete fick stöd av forskningsanslag från Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI (nr. 23791118) (R., Yoshimi) och Kanagawa Nanbyo Studie Foundation (R. Yoshimi). Detta arbete stöddes också delvis av Nichds intramurala Program, National Institutes of Health, USA.