engångsdos depot leuprolide är så effektiv som dagligen kortverkande leuprolide i ICSI cykler

Sammanfattning

introduktion

fördelarna med att använda GnRHa under kontrollerad ovariell hyperstimulering (COH) vid assisterad reproduktiv behandling (ART) cykler är väl dokumenterad, såsom förebyggande av en för tidig LH-ökning, luteinisering, en lägre cykel avbokningshastighet (Caspi et al., 1989) och återvinning av ett större antal oocyter (Liu et al., 1992). Bland de olika typerna av GnRHa-protokoll är det långa protokollet det som producerar de bästa kliniska graviditetsfrekvensen (daya, 1999)., Det finns två typer av GnRHa-administrering som kan användas för att leda till hypofysdesensibilisering i det långa protokollet, Multi-low-dose eller single depot.

det finns ett antal studier i litteraturen som jämför effekten av långverkande GnRHa depotpreparat med dagliga kortverkande lågdospreparat under COH. De flesta visar ingen skillnad i KONSTRESULTAT. Enkeldepåinjektioner för desensibilisering accepteras lättare av patienter, på grund av dess bekvämlighet och minskad stress som är associerad med flerdosinjektionerna (Oyesanya et al., 1995)., Den kliniska oro med single depot ansökan är svårighetsgraden av desensibilisering produceras i de flesta patienter, vilket kan avsevärt påverka ovariestimulering och påverka graviditet och missfall priser (Devreker et al., 1996; Westergaard m.fl., 2000). Mer allvarlig desentisering (deprimerade LH-nivåer) förknippas ofta med längre stimuleringsperioder och större mängder gonadotropiner. Mycket av debatten om effekten av överdriven LH-undertryckning bygger på studier som i stor utsträckning är retrospektiva., Även om vissa studier förespråkar obetydlighet av LH under folliculogenesis och hävdar att låga koncentrationer av cirkulerande LH är tillräcklig för att stödja utveckling och mognad av äggblåsor och ägg i normogonadotrophic kvinnor (Chappel och Howles 1991; Loumaye et al., 1997) stimulering med användning av gonadotropiner innehållande ett lågt LH-innehåll har visat sig resultera i ett lägre utbyte av oocyter när LH-koncentrationer undertrycks under 0, 5 IE/l (Fleming et al., 1998).,

den minsta dos som krävs för enkeldepåreglering har undersökts, med studier som visar att en halvdosinjektion (1, 88 mg), jämfört med en fulldos (3, 75 mg), verkar vara lika effektiv vid hypofysdesensibilisering, med liknande durationstider för både desensibilisering och återhämtning (Balasch et al., 1992)., Halvdosinjektion av depot triptorelin har framgångsrikt använts vid ovariestimulering med högrenat FSH under IVF-cykler och ger ett högre antal embryon av god kvalitet med en god chans att implanteras jämfört med fulldosberedning (Dal Prato et al., 2004).

många kliniker är dock fortfarande skeptiska när det gäller användningen av ett halvdosdepå för nedreglering, på grund av de få välstrukturerade studier som otvetydigt kan visa sina endokrina, embryologiska och graviditetsfördelar. Syftet med denna studie var att avgöra om enstaka lågdos (1.,88 mg) administrering av långverkande leuprolidacetat (LA) var effektiv med avseende på hypofyssuppression, serum leuprolidnivåer, hormonnivåer och kliniska utfallsvariabler.

material och metoder

studien genomfördes på ett prospektivt randomiserat sätt och godkändes av etikkommittén i Antalya IVF. Ett undertecknat informerat samtycke erhölls från alla patienter som deltog i studien.

studiepopulation

under studieperioden bedömdes 153 kvinnor som berättigade att anmäla sig till studien., Kvinnor med minskad äggstocksreserv (med <6 antrala folliklar vid ultraljud vid baslinjen dag 3 i en ostimulerad cykel) inkluderades inte i studien eftersom microdoseflare-protokollet var behandlingsvalet för dessa på vår klinik. De stödberättigande studiepopulationen bestod av 103 patienter som genomgick 103 ICSI cykler vid Antalya IVF. En personalsjuksköterska randomiserade patienterna vid initiering av stimulering med hjälp av en datorgenererad lista. Alla patienter från båda grupperna instruerades att ta p-piller (OCPs) (Ginera ® Schering, Tyskland) en gång dagligen i 21 dagar., Grupp 1 (n = 52) patienter instruerades att administrera 0, 5 mg / dag av LA genom subkutana (SC) injektioner (Lucrin daily ® Abbott, Turkiet) Från och med DAG 16 av OCP. På dag 3 av följande cykel reducerades dosen till 0, 25 mg/dag och fortsatte fram till dagen för administrering av humant koriongonadotropin (hCG). Grupp 2 (N = 51) patienter instruerades att administrera en enda 1, 88 mg dos av La (Lucrin depot® Abbott, Turkiet) injektion på DAG 16 av OCP.,

coh och oocyte hämtning

efter bekräftelse av hypofysen down-reglering på dag 3 av cykeln genom sonografisk detektion av ett linjärt endometrium och undertryckt äggstockar (inga antrala folliklar > 10 mm) och serumöstradiolnivåer på < 50 pg / ml, gonadotropinstimulering med rekombinant FSH (Gonal F®, Serono, Turkiet) påbörjats. Den initiala FSH-dosen var 150 IE / dag för hög responders, 225-300 IE/dag för intermediära responders och 450 IE / dag för låg responders., Den initiala dosen för ovariell stimulering baserades på ovariella reservindikatorer, som inkluderade antalet antrala folliklar på dag 3 i en tidigare, basal spontan cykel (Chang et al., 1998). Dosen justerades vid behov DAG 6 och därefter i enlighet med patientens svar enligt hennes östradiolnivå och antal folliklar som utvecklas., Gonadotropinadministreringen fortsatte tills minst två folliklar>17 mm i diameter detekterades när 10 000 IE hCG administrerades följt av 35 timmar senare med transvaginal ultraljudsstyrd oocythämtning.

ICSI-förfarande, embryoöverföring och graviditetsbedömning

ICSI-förfaranden utfördes enligt fastställda metoder (Tesarik och Sousa, 1995) omedelbart efter oocythämtning. Embryoöverföringar gjordes under ultraljuds vägledning med en full blåsa med hjälp av en Wallace kateter (SMS Portex Ltd, UK) 50 h efter oocyte hämtning., Embryon graderades på en skala av 1-4, 1 är bäst, enligt de kriterier som beskrivs av Balaban et al. (2001). Progesteron vaginal gel 90 mg / dag administrerades för lutealfasstöd fram till dagen för β-hCG-analys. Blodanalyser för β-hCG-mätning utfördes 12 dagar efter embryoöverföring. Klinisk graviditet bekräftades med detektering av fostrets hjärtaktivitet genom ultraljud 4 veckor efter embryoöverföringen.,

SERUMLH, östradiol, progesteron och leuprolidbestämning

blodprover erhölls dag 3 av menstruation strax innan gonadotropin påbörjades, dagen för hCG-administrering och 1 vecka efter embryoöverföring för LH-aktivitet. Proverna centrifugeras vid 1000 g i 15 min, och sera frystes och förvarades vid -20°C. LH koncentrationer mättes genom electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA) (ECLIA®, Roche, USA)., Analysens intra-och Inter-assay-koefficienter för variation var <10 och <8% respektive korsreaktion med hCG var <0,001%.

blodprover erhölls dag 3 och dagen för hCG-administrering för mätning av serumöstradiolaktivitet och jämfördes mellan grupperna. Estradiol koncentrationer mättes genom VIDAS 12 enhet (bioMerieux® Vitek, USA), och analysen är intra – och inter-assay variationskoefficienter var <7,5 och <9.,5%.

serumprogesteronnivåerna mättes i blodprov som erhölls på dagen för hCG-administrering och 1 vecka efter embryoöverföring med Roche Elecsys 1010 immunoassay system (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Tyskland). ECLIA – metodens intra-och Inter-assay variationskoefficienter var 2,3 respektive 4,6%.

för leuprolidmätningar erhölls blodprover vid 0, 2, 4, 8, 24 och 48 h efter depåinjektionen och den första dagliga injektionen., Serum leuprolidkoncentrationer mättes med ett kommersiellt tillgängligt radioimmunoassay kit (Bachem, Peninsula Laboratories, Inc. San Carlos, CA, USA) som var specifik för leuprolide och inte reagera med GnRH (0%).

statistisk analys

LH-nivåer och leuprolidnivåer bestämdes som primära utfallsvariabler., De sekundära resultaten var: i) gonadotropinstimuleringens längd, ii) den mängd gonadotropiner som användes, iii) den maximala endometrietjockleken på dagen för hCG-administrering, iv) antalet oocyter som hämtats, v) den kliniska graviditetsfrekvensen per embryoöverföring, vi) implantationsfrekvensen och vii) abortfrekvensen i första trimestern.

Studentens t-test, Chi-square test och Mann–Whitney U-test användes vid behov. Alpha ansågs signifikant när<0.05.

resultat

rekrytering och uppföljning av patienterna gjordes mellan januari och December 2005., Alla primära demografiska faktorer som registrerades inom varje grupp var likartade för båda grupperna (Tabell 1). Medan längden av gonadotropinstimuleringen var signifikant längre i Grupp 2 (P < 0, 01) var den mängd gonadotropiner som användes liknande för båda grupperna. Fördelningen av olika stimuleringsdoser var också likartad mellan de två grupperna. Antalet oocyter som hämtats och antalet metafas II-oocyter som erhållits och antalet och kvaliteten på embryon som överförts var inte signifikant olika (tabell 2)., Frekvensen av klinisk graviditet per embryoöverföring, implantationsfrekvens och abortfrekvens i första trimestern var också lika för båda grupperna (Tabell 2).

även om LH-nivåerna på dagen för hCG (p = 0,06) och östradiolnivåer på dag 3 (p < 0,01) var lägre i Grupp 2, visade LH-nivåerna och progesteronnivåerna 1 vecka efter embryoöverföringen inte någon statistiskt signifikant skillnad (tabell 3). Leuprolidnivåerna var signifikant lägre i Grupp 2 inom den första 8 h efter injektion (P < 0,05) (Tabell 4)., Vi upplevde inte allvarligt ovariellt hyperstimuleringssyndrom eller några andra biverkningar i någon grupp.

Diskussion

Det har föreslagits att en enda dos av leuprolide depot kan vara lika effektiva alternativ till flera doser av Buserelin eller Nafarelin för hypofysen desensibilisering hos kvinnor som genomgår COH för IVF (El-Nemr et al., 2002). Bekvämlighetsfaktorn för patienter och enkelheten i behandlingen av kliniker gör enkeldos administrering av långverkande GnRH-agonister attraktiva för användning i KONSTBEHANDLINGSCYKLER., De för närvarande tillgängliga produkterna kan emellertid uppnå allvarlig hypofysensensensensibilisering under en långvarig tidsperiod, vilket kan kräva ett högre antal gonadotropinampuler (Ben-Rafael et al., 1991).

I en nyligen publicerad Cochrane review, sex studier med totalt 552 kvinnor jämfört effekten av långverkande GnRHa med kortverkande former (Albuquerque et al., 2002). Granskningen kunde inte visa en statistiskt signifikant skillnad mellan användningen av depot GnRHa eller daglig GnRHa och klinisk graviditetsfrekvens per kvinna., Användningen av depot GnRHa visade sig dock vara förenad med ökade krav på gonadotropiner och en längre tid behövdes för ovariestimulering, vilket leder till ökade kostnader för IVF-behandling (Albuquerque et al., 2002). Endast en av de sex studierna jämförde Leuprolid med kortverkande multidosform (Tsai et al., 1995). En annan studie som ingick i översynen rapporterade ett samarbete med ICSI (Dal Prato et al., 2001).,

den starka hypofyssuppression och tillhörande högre stimuleringskostnader för full dos depot GnRHa har varit den primära oro i initiativen för att hitta en lägre dos med tillräcklig suppresionspotential. I detta avseende har ett antal studier visat att en halv dos (1, 88 mg) Triptorelin injektion var tillräcklig för att förhindra LH-ökningar (Balasch et al., 1992; Dal Prato m.fl., 2004). Yim et al. (2001), att jämföra med full dos triptorelin med halv dos i COH med hMG, finns liknande IVF resultat., I en annan studie användes högrenat FSH, och bättre implantation och graviditetsfrekvens rapporterades i halvdosgruppen (Dal Prato et al., 2004). Hsieh et al. (2000) undersökte effekten av en lägre dosdepå GnRH-analog och en kortverkande GnRH-analog i IVF-cykler. De fann ett jämförbart resultat i graviditeten hos IVF-cyklerna. Men deras studie var retrospektiv, icke-randomiserad och graden av hypofyssuppression och efterverkningarna studerades inte.

Dal Prato et al., (2004) rapporterade lägre hypofyssuppression med halvdosinjektion reflekterad av LH-nivåer och hävdade att användning av lägre doser av GnRHa kan minska LH-kravet hos patienter som genomgår ART. Lägre dos GnRHa kan därför minska den möjliga negativa effekten av GnRHa på cystor på steroidogenes (Zanagnolo et al., 1996; Parinaud m.fl., 1988)., I vår studie, LH och progesteron nivåer på dagen för hCG administrering gav inga tecken på för tidig luteinisering i någon av våra patienter i någon av grupperna, vilket bekräftar effektiviteten av halvdos långverkande Leuprolid för att förhindra för tidig LH uppsving. Det har dock rapporterats i litteraturen att varaktigheten av LH-våg är kortare i stimulerade cykler jämfört med de naturliga cyklerna (Messinis et al., 1985; Messinis m.fl., 1986). En enda LH-analys på hCG-dagen, som i vår studie, kan därför inte utesluta en LH-ökning med säkerhet., Progesteronnivåerna som erhölls på hCG-dagen i vår studie hjälpte emellertid till att bekräfta bristen på för tidig luteinisering.

i vår studie hade Grupp 2-patienter lägre serumöstradiolnivåer på dag 3, vilket indikerar den djupa undertryckande effekten av till och med en halvdosberedning. Liknande fynd avseende östradiolnivåer rapporterades med ännu mindre en tredjedel doser av depotinjektion(Allahbadia et al., 2004)., Även om längden av gonadotropinstimuleringen var signifikant längre i Grupp 2 i den aktuella studien var den använda mängden gonadotropiner likartad, vilket innebär att den starka hypofyssuppression inte ökar den nödvändiga mängden gonadotropin. I själva verket utgjorde användningen av halvdospreparat en verklig minskning av den totala kostnaden för COH., Till detta läggs processfördelarna för både patienten och läkaren, minskad risk för att patienten glömmer att administrera läkemedlet och, viktigast av allt, det stör inte patientens livskvalitet, eftersom det ersätter mer än 25 lågdosinjektioner (Geber et al., 2002). Som i andra studier leder det inte till någon signifikant ökning av mängden gonadotropiner som behövs (Tsai et al. 1995; Hsieh m.fl., 2000). Detta är i motsats till resultaten från Albuquerque et al., (2002) som fann att mängden gonadotropiner var signifikant högre för gruppen med fulldosdepå i sin granskning.

serumleuprolidnivåerna var lägre i Grupp 2 inom de första timmarna efter GnRHa-administrering (Tabell 4), vilket överensstämde med tidigare dosfinansieringsstudier (Periti et al., 2002). I sin studie Periti et al. uppmätt maximal plasmakoncentration av leuprorelin i plasma på 13, 1 µg / L inom 1-3 timmar efter administrering av depot SC på 3, 75 mg, jämfört med 3-35 µg/l vid 36-60 min efter en SC-injektion på 1 mg av en icke-depåformulering., Fördröjd frisättning av läkemedel från depotformen bibehåller plasmakoncentrationer mellan 0, 4 och 1, 4 µg/l under 28 dagar efter en 3, 75 depåinjektion. I denna studie utförde några av patienterna i Grupp 1 dagliga lucrininjektioner själva hemma medan andra föredrog att komma till kliniken varje dag för lucrin-administrering. Således kan vissa blodprover för Leuprolid vid 24 timmar ha tagits efter lucrininjektionen. Detta kan ha ökat variationen i koncentrationerna av Leuprolid i 24 timmarsprovet i Grupp 1.,

det har föreslagits att periovulatoriska nivåer av progesteron varierar beroende på ovariesvaret (Doldi et al., 2005) och förhöjda progesteronnivåer >1 ng/ml på hCG-administreringsdagen och långa protokollagonistcykler verkar ha negativ inverkan på det kliniska resultatet (Shechter et al., 1994; Ozcakir et al., 2004). I den nuvarande studien var progesteronnivåerna 1 vecka efter embryoöverföring likartade mellan de två grupperna. Våra data visar att halvdos långverkande LA också är effektiv i detta avseende, vilket indikerar att det inte hade några skadliga effekter på lutealfasen.,

tidigare arbete har visat att fortsatt administrering av GnRHa under lutealfasen inte har några negativa effekter på implantation (Fujii et al., 2001).

det här är den första studien i litteraturen som visar både leuprolidnivåerna och utfallsvariablerna samtidigt som man jämför halvdosdepå Leuprolid med låg flerdos Leuprolid för hypofysdesensibilisering. När det gäller hormonprofilen, ICSI-resultatet och tidiga missfall, enstaka dos 1.,88 mg långverkande leuprolidinjektion är lika effektiv och effektiv som klassiskt långt flerdosprotokoll för GnRHa-administrering i ICSI-cykler. Patientkomfort och ekonomisk fördel är de två faktorer som gör lågdos la depot injection (1.88 mg) ett bättre alternativ än kortverkande GnRHa för hypofyssuppression vid ovariestimulering för konst. Huruvida en ytterligare reducerad dos av GnRHa (t.ex. en tredje eller en fjärdedel dos av La depot) fortfarande resulterar i ett liknande resultat återstår att fastställa.,