Abstrakt
detta arbete syftar till att validera den kliniska betydelsen av kranskärl kalcium poäng (CACS) i förutsäga kranskärlssjukdom (CAD) och hjärt händelser i 100 symptomatiska patienter (i åldern 37-87 år, medel 62,5, 81 män) som följdes upp i genomsnitt 5 år., Våra resultat visade att patienter med CAD och hjärthändelser hade signifikant högre CACS än de utan CAD respektive hjärthändelser. Motsvarande data var versus () för CAD, och versus () för hjärthändelser. Av 72 patienter med CAD upptäcktes hjärthändelser hos 56 (77, 7%) patienter. Förekomsten av hjärt händelser i vår kohort var 13,3% för kalcium poäng 0, 50% för poäng 11-100, 56% för poäng 101-400, 68,7% för poäng 401-1, 000, och 75,0% för poäng >1000., Ökad CAC (>100) var också associerad med en ökad frekvens av flerkärlsjukdom. Icke desto mindre hade 3 (20%) av 15 patienter med noll CAC enkelkärlsjukdom. Signifikant korrelation () observerades mellan CACS och CAD på en kärlbaserad analys för kransartärer. Man drar slutsatsen att CACS är signifikant korrelerat med CAD-och hjärthändelser.
1., Introduktion
patogenesen av kranskärlssjukdom (CAD) är en långsiktig aterosklerotisk process som så småningom leder till betydande stenos (minskning av lumen diameter med >50%) av kransartärerna. Med rapporter som visar att den första presentationen av CAD är akut hjärtinfarkt eller plötslig hjärtdöd hos 50% av patienterna , har ökande ansträngningar gjorts för att fastställa riskfaktorer som kan bedöma patientrisk för framtida koronara händelser., Tyvärr har framgången med konventionella riskfaktorer, såsom Framingham Risk Score, klinisk undersökning och stresstestning, begränsats i sin förmåga att förutsäga förekomsten av CAD, särskilt bland patienter inom den mellanliggande riskgruppen .
calcium score (CACS) i kransartären har betraktats som ett potentiellt verktyg för att förbättra riskstratifieringen och förutsäga hjärthändelser., Det har erkänts som en surrogatmarkör för aterosklerotisk plackbelastning och har fördelarna med att direkt visualisera och exakt lokalisera placken med hjälp av beräknad tomografi (CT) . Med Agatston calcium scoring kan CACS också kvantifieras, vilket möjliggör en direkt individuell bedömning av varje patient, till skillnad från konventionella riskfaktorer som endast ger en statistisk sannolikhet för att patienter utvecklar CAD. Ett växande antal rapporter har framkommit som stöder den vitala användningen av CAC vid bedömningen av riskstratifiering av hjärthändelser ., Konventionell koronarangiografi (CCA) är guldstandarden vid diagnos av CAD på grund av dess överlägsna rumsliga och tidsmässiga upplösning, vilket möjliggör noggrann bedömning av graden av koronarstenos. Detta förfarande är dock fortfarande invasivt, dyrt och obekvämt för patienter. CACS, å andra sidan, kvantifieras oftast med CT, som ofta används i rutinmässig klinisk praxis som en icke-invasiv teknik.
de allra flesta studier som beskriver det prognostiska värdet av koronar förkalkning gjordes huvudsakligen i västländerna ., Relaterade studier som rapporterats från det asiatiska landet är relativt knappa . Hälso-och sjukvårdssystemet, befolkningarna och sjukdomsmönstren i Asien skiljer sig från västländerna . Förekomsten av koronar förkalkning är olika i kaukasiska, kinesiska, spansktalande och afrikanska populationer med siffror på 70,4%, 59,6%, 56,5% respektive 52,1%. Jämfört med kaukasier var den relativa risken för död 2,97 hos afrikaner, 1,58 hos latinamerikaner och 0,85 på kinesiska ., I denna rapport från ett asiatiskt land strävar vi efter att validera förhållandet mellan CACS, CAD och hjärthändelser genom att använda 64-multislice computed tomography (64-MSCT) med CCA som guldstandard.
2. Material och metoder
2.1. Patienter
journaler av CCA och CERTIFIKAT över 2 år (2006-2008) från Chang Gung Memorial Hospital i Taiwan i efterhand granskas av 100 symtomatiska patienter som tyder på CAD. Dessa symptomatiska patienter inkluderade 81 män, i åldrarna 37 till 87 (medel 62, 5) år., De viktigaste symptomen före CCA och 64-MSCT-testning inkluderade brösttäthet (), bröstsmärta (), utstrålande smärta (), dyspné () och kalla svettningar (). Riskfaktorer för CAD som var uppenbara bland patientpopulationen inkluderade hypertoni (), hyperkolesterolemi (), hypertriglyceridemi (), rökning historia (), diabetes mellitus () och fetma eller övervikt (). Alla patienter genomgick CCA och MSCT om CERTIFIKAT. Intervallet mellan testning av CCA-och 64-MSCT varierade från 0 till 89 (medelvärde ) dagar, där intervallet var mindre än två veckor i 79% av alla fall., För att bedöma hjärt händelser efter hjärt CT kunde 98 patienter följas upp i genomsnitt 5 år (intervall 46, 7–72, 9 månader). Varje ämne registrerades för att ha minst en hjärthändelse, per definition som förekomst av antingen instabil angina som kräver revaskularisering eller hjärtdöd (orsakad av akut hjärtinfarkt, ventrikulära arytmier eller eldfast hjärtsvikt). Institutet granska styrelsen godkände studien och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla patienter som genomgår CCA och CT., Patienter uteslöts om de hade kontrastmedelsallergi, nedsatt njurfunktion, historia av koronar bypass-kirurgi och arytmi.
2.2. Konventionell koronarangiografi (CCA)
CCA hänvisades till alla patienter med misstänkt CAD, som beskrivs av deras symtom, riskfaktorer och upplever minst en hjärthändelse. Cca gjordes i enlighet med standard Seldingers teknik på en angiografisk maskin (Integris BH3000, Philips, Eindhoven, Nederländerna) genom femoral approach., Kardiologer som inte hade någon tidigare kunskap om MSCT-fynd analyserade kvantitativt svårighetsgraden av koronarstenos. Den minsta lumen diameter mättes i projektioner som visar den allvarligaste förträngning. Graden av stenos klassificerades i fyra kategorier: (1) ingen stenos, (2) minimal eller mild stenos (≤50%), (3) måttlig stenos (50% -70%), och (4) svår stenos (>70%). CAD definierades när minskningen av lumen diameter var större än 50% (måttlig eller svår stenos).
2.3., Hjärt-CT Imaging Protokoll
Alla datortomografi utfördes på en 64-bit scanner med en 0,4 s rotation tid (Aquilion Multi-64-bit-system, Toshiba Medical Systems). Nonenhanced datortomografi för kalcium scoring utfördes från nivån av trakeal bifurcation till membranet med hjälp av följande parametrar: 120 KVp, 300 mA, 0,25 s, skiva tjocklek på 3 mm, och intervall på 3 mm. kalcium poäng för varje område vid varje fartyg beräknades vid en offline kommersiellt tillgänglig arbetsstation med dedikerad programvara (programvara Vitrea 2 v3.9.0.,1, MN, USA) och poängen kvantifierades av poängalgoritmen som föreslagits av Agatston et al. , och kalcium poäng delades in i följande kategorier: 0, 1-10, 11-100, 101-400, 401-1000, och ≥1000.
2, 4. Statistisk analys
kontinuerliga variabler uttrycktes som medel-och standardavvikelser. För både patientbaserade och fartygsbaserade analyser användes Kruskal-Wallis test för att analysera om CACS var relaterade till graden av kransartärstenos. Mann-Whitney U test användes för att undersöka sambandet mellan CACS och närvaron av CAD., Tvåprovsoberoende t-test användes för att analysera korrelationen mellan CACS och hjärthändelser. Chi-square test användes för att bedöma korrelationen mellan hjärthändelser och kategoriska variabler (ålder, kön, riskfaktorer inklusive högt blodtryck som definierades som blodtryck > 130/90 mm Hg, diabetes mellitus, rökning, kroppsmasseindex och hyperkolesterolemi). Händelsefria överlevnadskurvor konstruerades med Kaplan-Meier-metoden för att redogöra för censurerade överlevnadstider och jämfört med log-rank-testet. Ett värde på mindre än 0.,05 ansågs statistiskt signifikant.
3. Resultat
3.1. Signifikant korrelation mellan CACS och CAD på Patientbasis
av 100 symptomatiska patienter avslöjade CCA CAD (stenos >50% i diameter) hos 72 patienter, medan de återstående 28 patienterna inte hade CAD (stenos 50%) (Tabell 1). Bland de patienter som diagnostiserats med CAD hade 57 svår stenos och 15 hade måttlig stenos. Å andra sidan hade 9 patienter minimal eller mild stenos och 19 patienter hade ingen stenos., Våra resultat indikerade att: (1) Det fanns en signifikant ökning av genomsnittlig förkalkning med ökande svårighetsgrad i stenos, (2) variabiliteten av kalcium scoring var hög inom varje grupp, och (3) den totala kalcium poäng hos patienter med CAD var signifikant högre än de utan CAD ( och , resp.(Tabell 1). Detta tyder på att patienter med omfattande koronar förkalkning har en högre sannolikhet för måttlig stenos och är sålunda mer benägna att ha CAD. Patienter med ett kalciumvärde på 0, 11-100, 101-400, 401-1000 och >1000 hade en 20%, 62.,5%, 76%, 75% respektive 100% prevalens av CAD (Tabell 1). En signifikant korrelation bekräftades mellan graden av stenos och kalcium () (Tabell 1).
3.2. Signifikant korrelation mellan CACS och CAD på Kärlbasis
bland de 100 patienterna analyserades totalt 400-kärl där CAD (svår eller måttlig stenos) hittades i 131-kärl och ingen CAD hittades i de återstående 269-kärlen (Tabell 2). Av de 131 fartyg med signifikant stenos var 38 i den högra kransartären (RCA) (29%), 13 var i den vänstra huvudartären (lm) (9.,9%), 49 var i den vänstra främre nedåtgående (LAD) (37,4%), och 31 var i den vänstra circumflex artären (LCX) (23,7%). Som förväntat var CACS signifikant större hos patienter med CAD än de utan CAD, med motsvarande CACS och respektive i RCA () respektive i LAD () och respektive i LCX (). KLAUSULER om kollektivt agerande var lägre i LM jämfört med alla andra blodkärl i både CAD och icke-CAD patientgrupper. Marginella signifikanta fynd mellan CACS och patienter med och utan CAD noterades också i LM (och resp.; )., Våra resultat visade en positiv korrelation mellan större kalcium poäng och frekvensen av multivessel sjukdom (Tabell 1). Specifikt hade alla patienter med multivesselsjukdom (CAD i två eller tre artärer) ett kalciumresultat som var minst större än 100 och patienter med CACS > 1000 hade en 100% incidens av CAD () (Figur 1).,
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Zero CACS-poäng kan inte utesluta förekomsten av CAD
totalt 15 patienter hade inte koronar förkalkning, med 3 (20%) av dem som hade CAD (Tabell 1), vilket indikerar att den fullständiga frånvaron av koronarkalcium inte utesluter närvaron av CAD. Efter analysen av de 3 patienterna med noll CACS visade sig alla ha SINGELKÄRLS CAD som primärt involverade pojken (Tabell 1)., Alla tre patienterna bekräftades ha mjuka plack på CT-angiogram(figurerna 2(A) och 3 (a)). En patient hade måttlig stenos och 2 hade svår stenos bekräftad av CCA(figurerna 2(B) och 3 (b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.4. En signifikant korrelation mellan CACS och hjärthändelser
hos 98 patienter med en genomsnittlig uppföljning på 5 år, inträffade hjärthändelser hos 56 (57, 1%) patienter som alla var associerade med CAD., Dessa hjärthändelser inkluderade två hjärtdöd (ingen revaskularisering) och 54 revaskularisering (Tabell 1) Inklusive 3 efterföljande hjärtdöd. Av 72 patienter med CAD påträffades hjärthändelser hos 56 (77, 7%) patienter. Patienter med hjärthändelser hade statistiskt signifikant högre CAC än de utan hjärthändelser: jämfört med (). Hjärt händelser var inte signifikant relaterade till patientens ålder (), kön (), hypertoni (), body mass index (), rökning (), och hyperkolesterolemi () men nära besläktade med diabetes mellitus ().,
Figur 4 visar signifikant samband mellan koronarstenos och större biverkningar i hjärtat. De kumulativa händelsefria försökspersonernas kurvor enligt kalciumpoängskategorier rapporteras i Figur 5. Som framgår av dessa två siffror hittades signifikanta föreningar mellan graden av koronarstenos och kalciumresultat och förekomsten av hjärthändelser.
kumulativa händelsefria överlevnadskurvor genom Kaplan-Meier-analys enligt graden av koronarstenos.,
4. Diskussion
styrkan i vår studie är att den ger prognostisk information om CACS för hjärthändelser baserat på en genomsnittlig uppföljning på 5 år. Vi identifierar också det kliniska värdet av att använda CACS för att bestämma närvaron och graden av CAD, även om en noll CACS inte kan utesluta förekomsten av CAD.,
upp till 50% av CAD-patienterna lider initialt av akut hjärtinfarkt (AMI) eller plötslig död , och svårighetsgraden av dessa hårda hjärthändelser har lett till en större betoning på förebyggande vård. Således används poängverktyg som anser demografiska och kliniska egenskaper för att stratifiera patienter till låg-, mellan-och högrisk för att utveckla CAD., I tillägg till Framingham Risk Score (FRS) som använder en flervariabel statistisk modell för att förutsäga patientens 10-års risk för framtida kardiovaskulära händelser, andra verktyg inkluderar kliniska undersökningar, stresstester, C-reaktivt protein, och familjehistoria av CAD. Icke desto mindre, sådana förutsägelse modeller för CAD har begränsningar . Akosah et al. genomfört en undersökning bestående av en grupp av 222 asymtomatiska patienter som drabbats av deras första AMI och fann att 75% av dem inte skulle ha beaktats för behandling enligt konventionella riskfaktorer., Andra studier har visat att testning endast kan förutsäga 60-65% av kardiovaskulära händelser, vilket ger upp till en tredjedel av patienterna som lider av en hård hjärthändelse i avsaknad av dessa riskfaktorer . Sådana brister ligger i att konventionella riskfaktorer endast ger en statistisk sannolikhet för att patienter utvecklar CAD, snarare än en direkt individuell bedömning . Patienter i den mellanliggande riskgruppen påverkas särskilt, eftersom de lämnas obehandlade på grund av kostnadseffektivitet och deras asymptomatiska tillstånd resulterar i dålig överensstämmelse med livsstilsförändring .,
det prognostiska värdet av CACS över kliniska data och laboratoriedata har tidigare studerats i en stor kohort av patienter . Dessa studier visade att en utmärkt överlevnad uppnåddes hos patienter med noll CACS, men ökade hjärthändelser var nära förknippade med högre CACS (<400). Detta bekräftas i vår studie eftersom vi fann liknande Sannolikhet för 5-åriga hjärthändelser, vilket var 75% för CACS > 1000 och 13,3% för CACS = 0., Förekomsten av hjärthändelser för patienter med noll CAC är signifikant högre än vad som rapporterats av Hou och andra . Detta kan orsakas av den lilla provstorleken i vår studie. Vi fann också korrelationen av svårighetsgraden av CAD med biverkningar av hjärtat, med svår koronar stenos som leder till 86% hjärt händelser, och endast 11,1% för patienter med mild grad av koronar stenos. Detta indikerar inkrementell prognostiskt värde av att lägga till koronarstenos till CACS över kliniska riskfaktorer.,
ett växande antal rapporter har framkommit som stöder användningen av CACS som ett diagnostiskt verktyg för asymptomatiska patienter med mellanliggande risk för CAD och diagnosen CAD hos symptomatiska patienter . En studie av Raggi et al. slutsatsen var att det fanns en större incidens av hårda hjärthändelser (AMI och plötslig död) hos asymptomatiska patienter som hade kalciumpoäng som var större än den 75: e percentilen jämfört med deras ålders – och könsmatchade kontroller., En annan studie rapporterade oddsförhållandet för hårda hjärthändelser hos asymtomatiska patienter med Agatston CACS-poäng <100, 100-400 och >400 till 2, 1, 4, 2 respektive 7, 2 .2. Bland symptomatiska patienter, Georgiou et al. rapporterade att kalciumpoängvärden var signifikant relaterade till förekomsten av hårda hjärthändelser () och alla kardiovaskulära händelser (), där patienter med CAC i den övre tredje och fjärde kvartilen (större än den 75: e percentilen) var 13.,2 gånger mer benägna att drabbas av en händelse än de med noll eller låga poäng (0 till 25th percentil). Dessutom, Detrano et al. har rapporterat att koronarkalciumpoäng är en stark prediktor för incidenthändelser av kranskärlssjukdom (MI, död på grund av CAD) bland fyra rasgrupper (kaukasiska, afrikanska, spansktalande och kinesiska) i USA. I den studien hade risken för koronara händelser associerade med ökande CAC ett riskförhållande (95% CI) på 1, 00 för icke detekterbart kalcium. För CACS på 1-100, 101-300, >300 var riskkvoten 3.89 (1.71–8.79), 7.08 (3.,05-16. 47), och 6.84 (2.93–15.99), respektive. Kineserna hade ett riskförhållande (95% CI) för risken för kranskärlssjukdom med CAC på 1, 25 () jämfört med de kaukasiska personer som hade ett riskförhållande på 1, 17 (). Våra resultat är i linje med dessa studier som bekräftar det prognostiska värdet av CACS hos en grupp symptomatiska patienter.
Enligt en rapport från Budoff et al. , jämfört med individer utan kalcium som ett riskförhållande på 1, var ett kalciumvärde mellan 1 och 100 associerat med ett” riskförhållande ” för stora koronara händelser av 3.,9, en poäng mellan 101 och 300 med ett ”hazard ratio” av 7.1, och en poäng på mer än 300 med en ”hazard ratio” av 6.8. I denna studie, förekomsten av hjärt händelser var 13,3% för kalcium poäng 0, 50% för poäng 11-100, 56% för poäng 101-400, 68,7% för poäng 401-1, 000, och 75% för poäng >1000. Medelvärdet av CAC i vår kohort med hjärthändelser (1559) var 3,9 gånger högre än kohort utan hjärthändelse (400). Förutom högre CACS avslöjade studien också signifikant korrelation () mellan diabetes mellitus och hjärthändelser., Det har rapporterats att typ 2-diabetiker med CACS > 100 förväntas ha en ökad frekvens av ischemi vid myokardiell perfusionsavbildning; risken för allorsakdödlighet var högre hos diabetiker än hos icke-diabetiker för någon grad av CS . Alla våra patienter med en CAC över 1000 hade CAD, kalcium poäng högre än 1000 är associerad med ökad specificitet (100%) men minskad känslighet (39.4%). Större angiografiska studier med användning av elektronstråle tomografi och elektronstråle datortomografi har rapporterat liknande fynd .,
En tidigare studie av Budoff et al. undersökte fördelningen av förkalkning inom de stora kransartärerna för att bestämma svårighetsgraden och omfattningen av angiografisk sjukdom. I en annan algoritmisk modell, Schmermund et al. utnyttjad kalcium scoring för att skilja patienter med eller utan 3-kärl och/eller vänster Huvud CAD. Medan nya studier har funnit en måttlig korrelation mellan CACS och förekomsten av aterosklerotisk sjukdom på kärlbaserad analys () , avslöjar vår studie mer omfattande resultat., Vi visar (1) en statistiskt signifikant korrelation mellan graden av stenos och kalcium i RCA, LAD och LCX () och (2) en signifikant högre CAC hos patienter med CAD än de utan CAD i de tre ovan nämnda kransartärerna (). Endast LM avslöjade oväsentlig korrelation med avseende på CACS och närvaron av CAD, även om förhållandet mellan stenos och kalcium scoring var nära betydelse ()., Detta fynd kan vara ett resultat av den vänstra huvudartären bifurcating i LAD och LCX, och någon förkalkning nära denna korsning kan tilldelas olika grenar. Sådan svårighet att tilldela förkalkningar till en enda artär kan skymma de rapporterade CACS i olika blodkärl.
även om närvaron av kalcium i kransartären är förknippad med en större risk för kardiovaskulära händelser, är dess förmåga att förutsäga framtida koronara händelser inte absolut., En nollkalciumpoäng återspeglar endast frånvaron av aterosklerotiska lesioner med förkalkade plack som är större än 1 mm i diameter och lämnar icke-kalcinerade och lipidbelastade ”sårbara” plack att vara närvarande i frånvaro av CACS . Vidare återspeglar varje identifierad förkalkning endast cirka 20% av den totala aterosklerotiska plackbelastningen, med utsikt över mjuka plack som kan orsaka CAD . Icke desto mindre är frånvaron av CAC associerad med en mycket låg sannolikhet för signifikant stenos och framtida kardiovaskulära händelser.,
en systematisk genomgång av 49 studier visade att frekvensen av kardiovaskulära händelser bland patienter med noll CAC var 0, 56% hos asymtomatiska och 1, 8% hos symptomatiska patienter . Denna översyn fann också att CACS har ett negativt prediktivt värde så högt som 99% för att utesluta akut koronarsyndrom . På samma sätt rapporterade en annan serie att obstruktiv CAD hittades hos 7% av patienterna med noll CACS och hos 17% av patienterna med låga CAC (1-100) .
i vår studie, på patientbasis, hade 20% av patienterna (3 av 15) med noll CACS SINGELKÄRLS CAD., Ytterligare analys visade att dessa patienter hade mjuka plack, vilket var orsaken till svår stenos vid den proximala pojken. Denna procentandel är större än vad som tidigare rapporterats eftersom den nuvarande studiepopulationen var begränsad i storlek och fokuserade på symptomatiska patienter, vilket resulterade i en större pretest Sannolikhet. För att ta itu med konflikten i prognostiskt värde av nollkalciumpoäng behövs framtida studier som undersöker patientpopulationer med varierande pretest Sannolikhet för CAD och kliniskt relevanta slutpunkter (snarare än en angiografisk slutpunkt)., Trots CACS prediktiva effekt, förekomsten av hjärt händelser hos patienter med negativa kalcium poäng tyder på att CACS inte bör användas som en enda beslut diagnostisk parameter för CAD.
det finns flera begränsningar i vår studie. För det första kan CACS inte användas för att bedöma icke-kalcinerade mjuka plack eller förkalkade plack som är mindre än 130 HU i densitet. Icke-kalcinerade plack med densitet mindre än 30 HU och positiv ombyggnad är signifikanta prediktorer för akut koronarsyndrom ., För det andra är patientnumret 100 relativt litet i vår kohort; detta kompenserades emellertid av statistisk analys. Våra patienter med CAD och hjärt händelser hade signifikant högre kalcium poäng än de utan CAD () och hjärt händelser (), respektive.
För det tredje inkluderade vår studie symptomatiska patienter som genomgick kliniskt relevant 64-MSCT och efterföljande cca. Vi erkänner de efterföljande urvals-och verifieringsfördomar som kunde ha lett till den positiva korrelationen mellan CACS och angiografifynd., Idealiskt, denna bias kunde ha undvikits genom att slumpmässigt tilldela patienter som hade genomgått 64-MSCT CERTIFIKAT för verifiering av CAD-genom konventionell angiografi, oavsett kliniska tecken eller symtom. Det skulle dock vara oetiskt att be asymptomatiska patienter att genomgå onödig CCA på grund av dess invasiva natur. Eftersom vår studie endast fokuserar på symptomatiska patienter kan våra data bara tyda på ett liknande förhållande mellan CACS och CAD för att existera hos asymptomatiska patienter. Studien bedömer inte heller om några ämnen tillhörde den mellanliggande riskgruppen., Framtida studier skulle dra nytta av att undersöka korrelationen mellan CACS, CAD och kliniska eller Framinghams riskfaktorer hos varje patient.
Sammanfattningsvis bekräftar denna studie ytterligare det signifikanta förhållandet mellan CACS och förekomsten av hjärthändelser och närvaron av CAD på ett kärlbaserat utöver en patientbaserad analys. Förekomsten av hjärthändelser ökade signifikant med en ökning av CACS., Ökad CAC (>100) var också associerad med en ökad frekvens av multivesselsjukdom och patienter med CACS > 1000 hade en 100% incidens av CAD. Även om våra data stöder kalciumscreening som ett extra filter före koronarangiografi hos symptomatiska patienter, kunde en noll CAC inte utesluta förekomsten av signifikant CAD.,
intressekonflikt
alla författare hävdar att det inte finns någon intressekonflikt (både personlig och institutionell) avseende specifika ekonomiska intressen som är relevanta för det arbete som utförs eller rapporteras i detta dokument.
bekräftelse
studien stöddes delvis av ett forskningsbidrag från National Science Council, nr. NSC 95-2314-B-182A-131-MY2.