resultaten av den aktuella studien visar att takyfylax av respons och rebound nasal congestion inträffar efter 14 dagars behandling med intranasal oxymetazolin., De relativa α1 – och α2-komponenterna av subsensitivitet fastställdes av de nasala patentåtgärderna och oximetazolin DRC pre-prazosin och post-prazosin. Vi visade också för första gången återföring av takyfylax med intranasal kortikosteroid. Våra data tyder på att det nasala kongestiva svaret huvudsakligen medieras av α1-adrenoceptorer.
Vi valde att genomföra den nuvarande studien hos friska försökspersoner för att undanröja eventuella förvirrande nasal trafikstockning orsakad av tidigare allergisk nasal sjukdom., Vi antog att avsvällande subsensitivitet främst orsakades av receptorns nedreglering och kunde demonstreras på hälsosam nässlemhinnan. Vi använde oxymetazolin vid sin maximala rekommenderade dos av 200 µg tre gånger om dagen för att säkerställa maximal närvaro av nasala adrenoceptorer och undanhållande av föregående natts dos var tillräcklig för att tvätta läkemedlet (18)., Doserna av oxymetazolin som används för att konstruera DRC uppskattades från tidigare pilotstudier (opublicerade) utförda av vår avdelning och från litteratur som visade att de skulle representera den branta delen av kurvan för PNIF (19). Doseringsintervallen valdes för att säkerställa maximal dekongestion vid varje dos inom tidsbegränsningar för det totala DRC (18). Slutligen konstruerade vi DRC 2 timmar efter prazosin eller placebo för att återspegla tiden för maximal prazosinplasmakoncentration och maximal α1-receptorblockad (20, 21).,
Vi visade en statistiskt och kliniskt signifikant minskning av PNIF (Figur 1), men inte i NAR, efter 14 dagar av oximetazolin med en genomsnittlig minskning av 47 L * min-1 (sju gånger den minsta viktiga skillnaden) (22). Denna rebound-överbelastning är sannolikt ett resultat av receptorns nedreglering och frikoppling, som indirekt påverkar den basala sympatiska tonen i slemhinnans sinusoider (dvs genom att minska känsligheten för endogena cirkulerande katekolaminer vid tråget) (23)., Vi visade också takyfylaxi till avsvällande svar genom en nedåtgående parallell förskjutning av PNIF DRC efter 14 dagar av oxymetazolin. Dessa fynd är i linje med de flesta litteratur i α-agonist användning hos friska frivilliga (4-6). Vi anser att bristen på effekt med hjälp av rhinomanometri kan förklaras av dess höga variation inom ämnet jämfört med PNIF och att det är en åtgärd som förmodligen är mer lämpad för kortsiktiga intraindividuella mätningar, såsom i en nasal utmaning (16)., Vi såg också till att våra deltagare var på toppen av inlärningskurvan för PNIF genom att skicka bort dem med en pnif-dagbok före randomisering.
vi kunde uppskatta differentialeffekterna av oximetazolin och receptortolerans på α1 – och α2-adrenoceptorerna genom att använda prazosin, en selektiv α1-antagonist (24). En engångsdos av prazosin reducerade medelvärdet av PNIF med 50 l * min−1 och skiftade avsvällande dos-svar till höger (figurerna 2 och 4)., Vår studie är den första kliniska studien för att dokumentera den akuta kongestiva effekten av prazosin objektivt, ett fenomen som endast har observerats anekdotiskt under de senaste fyra decennierna, sedan starten av användningen.
oxymetazolin, en noradrenalin analog, är en blandad α-adrenoceptoragonist med dominerande verkan vid α2 adrenoceptor och en α2 till α1 potens förhållande av 5:1 (24)., Under vilande förhållanden (frånvaro av extern ligand) verkar endogena cirkulerande katekolaminer på nasala a-adrenoceptorer och håller de djupa venösa sinusoiderna under ett tillstånd av dynamisk venös sammandragning, vilket manifesterar sig som en decongested näsa (25). Under påverkan av en ligand, såsom kronisk oxymetazolin, sker snabb receptorinternalisering följt av frikoppling (23) och sinusoiderna ”dilatera” vilket leder till trängsel (minskning av PNIF)., På samma sätt, i den nuvarande studien, kronisk dosering med oximetazolin resulterade i takyfylaxi vid de djupa venösa sinusformade adrenoceptorer, en effekt som manifesteras av en minskning av PNIF på Dag 14 (Figur 1). Dessutom förloras den kongestiva effekten av en engångsdos av α1-antagonisten prazosin på Dag 1 dag 14 (Figur 3). Detta tyder på att den dominerande adrenoceptorn i de venösa sinusoiderna är α1 och även att takyfylaxi uppträder övervägande vid α1-adrenoceptorn., Denna skenbara paradox, där trots att en dominerande α2-agonist (oxymetazolin) används, observeras takyfylaxen huvudsakligen vid α1-adrenoreceptorn, kan endast förklaras om den dominerande fungerande receptorsubtypen i sinusoiderna är α1. Detta indikerar också att den vilande sympatiska tonen i de djupa venösa sinusoiderna övervägande är α1-medierad. Detta är i linje med resultaten av Ichimura och Chow (26), som fann att även om den mänskliga nässlemhinnan har både postfunktionella α1 – och α2-adrenoceptorer, var det α1-medierade kontraktila svaret större., Detta står i kontrast till ex vivo-resultaten från Corboz och medarbetare (12) och belyser fallgroparna med att dra slutsatser om funktionalitet med hjälp av vävnadsisolat. Det är viktigt att notera att vi också visar tolerans på α2-receptorn, med den nedåtgående parallell förskjutning av PNIF demokratiska republiken KONGO postprazosin (Figur 4).
i vår studie hade prazosin ingen effekt (P = 0.23) på blodflödet i nässlemhinnan mätt med laserdopplerflödesmätning (Figur 3). Detta är i motsats till effekten av prazosin på fingertopp blodflödet, där det orsakade en signifikant ökning., Det har tidigare visat sig att fingerblodflödet är tätt reglerat av α1-adrenoceptorer (21). Det är också känt att den dominerande adrenoceptortypen i nasala arterioler och prekapillär sfinkter är α1 (12, 27). Dessutom resulterade kronisk oxymetazolindosering i ett ökat slemhinneblodflöde (Figur 1). Laser Doppler flödesmätning av nässlemhinnan tros mäta blodflödet i den ytliga kapillärbädden, arterioler, och kopiösa arteriovenösa shuntar (15)., En trolig hypotes är att blodflödet mätt med laser Doppler flödesmätning kan vara primärt α2-medierad, och att ökningen med kronisk oximetazolin orsakas av takyfylaxi. En annan trolig förklaring kan vara att slemhinneblodflödet kan vara nära maximalt och därmed inte påverkades av prazosin. Faktum är att storleken på näsblodflödet är nästan tre gånger jämfört med fingertoppsblodflödet (Figur 3), som också har många arteriovenösa shuntar., Denna koppling mellan det ytliga mukosala blodflödet och det djupa venösa sinusformiga svaret på prazosin kan existera för att hålla nässlemhinnan perfusionerad trots fluktuationer i näsblodvolymen som uppträder många gånger om dagen som en del av nasalcykeln.
Ett anmärkningsvärt faktum är att effekten av kronisk oxymetazoline dosering och akut prazosin dosering på baslinjen PNIF (Figur 3) och PNIF demokratiska republiken KONGO (Figur 4) var liknande. PNIF DRC visade en nedåtgående parallell förskjutning, snarare än en nedåtgående och höger skift efter kronisk oxymetazolin dosering., För att skapa ett rättmätigt skifte måste en ökning av ED50 visas. Vi räknade inte ED50 i denna studie, eftersom vi inte kunde vara säkra på att vi hade fastställt det maximala svaret på oxymetazolin. Vi använde oxymetazolin vid kliniskt rekommenderade doser och mätte det maximala elicitable svaret i PNIF vid sådana doser., Som sådan, om detta ”maximum” representerar det maximala svaret på ligand kan inte bestämmas eftersom doserna av oximetazolin som behövs för att fastställa detta skulle vara ute med rekommendationerna från de brittiska nationella Formulärriktlinjerna och etiskt utmanande. Dessutom visar PNIF en takeffekt, eftersom den tenderar att plattas av trots fortsatt ökning av nasal luftvägspatensen, eftersom den är begränsad av sådana faktorer som ansträngning och lungfunktion., Den observerade minskningen av det maximala elicitativa svaret vid kliniskt rekommenderade doser överensstämmer emellertid med receptorinternaliseringen och g-protein–α-adrenoceptor-frikopplingen på molekylär nivå. Detta skulle orsaka en utarmning av receptorreserven vilket skulle leda till en minskning av det maximala svaret snarare än ett högerskifte (28).
intranasal kortikosteroid, såsom flutikason vid den högsta rekommenderade dosen på 200 µg två gånger dagligen, var mycket effektiv när det gäller att vända reboundstoppet och PNIF ökade tillbaka till baslinjenivåerna., Dessutom reverserades receptorns subsensitivitet, vilket framgår av det uppåtgående parallella skiftet i PNIF DRC (figurerna 1 och 3). Vi kunde emellertid inte visa en effekt av kortikosteroid på slemhinnans blodflöde. Detta kan tyda på att kortikosteroider kan vända tolerans vid α1 – men inte α2-adrenoceptorer, åtminstone på kort sikt. Data om nasal α-adrenoceptorreglering är iögonfallande frånvarande i litteraturen., Även om det finns vissa data om A-adrenoceptor down-reglering under påverkan av agonister in vitro och in vivo, är de regleringsmekanismer som ligger till grund för receptoruttryck och uppreglering, utvärdering av de heterologa influenserna genom interaktion med andra receptorer, och subtyp eller vävnadsspecifik reglering ännu inte helt klarlagd (23)., Data från β-adrenoceptorer tyder på att kortikosteroider, som verkar genom glukokortikoidresponselement, återställer g-protein-β2-adrenoceptorkoppling, ökar cellytan receptornummer och hämmar och omvänt β2-adrenoceptor down-reglering (29).
trots de många likheterna mellan strukturen och beteendet hos α-Och β-adrenoceptorer under agonistiskt inflytande kan en extrapolering av regleringsmekanismerna från den ena till den andra vara för förenklad (30)., Det kan dock antas att kortikosteroider påverkar α-adrenoceptorer på ett liknande sätt som β-adrenoceptorer genom restaurering av receptornummer och återföring av g-protein–α-adrenoceptor-frikoppling. En sådan mekanism skulle förklara den uppåtgående parallella förskjutningen av PNIF DRC efter behandling med flutikason.
den nuvarande studien visar att oximetazolin-inducerad takyfylaxi av svar och tillhörande reboundbelastning reverseras av flutikason., Takyfylaxi uppträder huvudsakligen vid α1-receptortypen med kronisk oxymetazolindosering med en mindre α2-komponent. Ytterligare studier är nu indicerade för att utvärdera om kombinationsspray av decongestant och kortikosteroid är en effektiv strategi för att undanröja takyfylaxi och återhämtning hos patienter med rinit.