WARNUNGEN
Im Abschnitt VORSICHTSMAßNAHMEN enthalten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Hämatologische Toxizität/Unterdrückung des Knochenmarks
RETROVIR sollte bei Patienten mit Knochenmarkschäden mit einer Granulozytenzahl von weniger als 1.000 Zellen pro mm3 oder Hämoglobin von weniger als 9,5 g pro dL mit Vorsicht angewendet werden. Hämatologische Toxizitäten scheinen mit der Vorbehandlung der Knochenmarkreserve und der Dosis und Dauer der Therapie zusammenzuhängen., Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-1-Erkrankung waren Anämie und Neutropenie die wichtigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit hämatologischer Toxizität kann eine Verringerung des Hämoglobins bereits nach 2 bis 4 Wochen auftreten, und eine Neutropenie tritt normalerweise nach 6 bis 8 Wochen auf. Es gab Berichte über Panzytopenie im Zusammenhang mit der Anwendung von RETROVIR, die in den meisten Fällen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel war., Eine signifikante Anämie, die in vielen Fällen eine Dosisanpassung, ein Absetzen von RETROVIR und/oder Bluttransfusionen erfordert, ist jedoch während der Behandlung mit RETROVIR allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln aufgetreten.
Häufiges Blutbild wird dringend empfohlen, um schwere Anämie oder Neutropenie bei Patienten mit schlechter Knochenmarksreserve zu erkennen, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-1-Erkrankung, die mit RETROVIR behandelt werden. Für HIV-1-infizierte Personen und Patienten mit asymptomatischer oder früher HIV-1-Erkrankung werden regelmäßige Blutwerte empfohlen., Wenn sich Anämie oder Neutropenie entwickelt, kann eine Dosierungsunterbrechung erforderlich sein .
Allergische Reaktion auf Latex
Die Durchstechflaschen-Stopfen zur RETROVIR-Injektion enthalten trockenen Naturkautschuk (ein Latexderivat), der bei latexempfindlichen Personen allergische Reaktionen hervorrufen kann.
Myopathie
Myopathie und Myositis mit pathologischen Veränderungen, ähnlich denen der HIV-1-Krankheit, wurden mit längerem Gebrauch von RETROVIR assoziiert.,
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga, einschließlich Zidovudin, berichtet. Eine Mehrheit dieser Fälle war bei Frauen. Weibliches Geschlecht und Fettleibigkeit können Risikofaktoren für die Entwicklung von Laktatazidose und schwerer Hepatomegalie mit Steatose bei Patienten sein, die mit antiretroviralen Nukleosidanaloga behandelt werden., Die Behandlung mit RETROVIR sollte bei jedem Patienten ausgesetzt werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hindeuten, zu der auch Hepatomegalie und Steatose gehören können, wenn keine ausgeprägten Transaminase-Erhöhungen vorliegen.
Anwendung mit Interferon-und Ribavirin-basierten Therapien bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Patienten
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Ribavirin die Phosphorylierung von Pyrimidin-Nukleosid-Analoga wie Zidovudin reduzieren kann. Obwohl keine Hinweise auf eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkung (z.,, Verlust der HIV-1/HCV-virologischen Unterdrückung) wurde beobachtet , als Ribavirin bei HIV-1 / HCV-koinfizierten Probanden mit Zidovudin koadministriert wurde, eine Verschlimmerung der Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Teil des HIV-Regimes ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin wird nicht empfohlen. Es sollte erwogen werden, Zidovudin in einer etablierten HIV-1/HCV-Kombinationstherapie zu ersetzen, insbesondere bei Patienten mit einer bekannten Zidovudin-induzierten Anämie in der Anamnese.,
Bei HIV-1/HCV-koinfizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie gegen HIV-1 und Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin erhielten, ist eine Leberdekompensation (teilweise tödlich) aufgetreten. Patienten, die Interferon alfa mit oder ohne Ribavirin und RETROVIR erhalten, sollten engmaschig auf behandlungsassoziierte Toxizitäten, insbesondere Leberdekompensation, Neutropenie und Anämie, überwacht werden.
Das Absetzen von RETROVIR sollte als medizinisch angemessen angesehen werden., Eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Interferon alfa, Ribavirin oder beidem sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden, wenn sich verschlechternde klinische Toxizitäten beobachtet werden, einschließlich Leberdekompensation (z. B. Child-Pugh größer als 6). Siehe die vollständigen Verschreibungsinformationen für Interferon und Ribavirin.
Immunrekonstitutionssyndrom
Das Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich RETROVIR, behandelt wurden., Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf indolente oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium-Infektion, Cytomegalovirus , Pneumocystis jirovecii-Pneumonie oder Tuberkulose) entwickeln Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erfordern kann.,
Autoimmunerkrankungen (wie Graves’ s Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré – Syndrom) wurden auch in der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten berichtet; allerdings ist die Zeit bis zum Beginn variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Lipoatrophie
Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit dem Verlust von Unterhautfett in Verbindung gebracht. Die Häufigkeit und Schwere der Lipoatrophie hängt mit der kumulativen Exposition zusammen., Dieser Fettabbau, der am deutlichsten in Gesicht, Gliedmaßen und Gesäß auftritt, kann nur teilweise reversibel sein und eine Besserung kann Monate bis Jahre dauern, nachdem auf ein nicht zidovudinhaltiges Regime umgestellt wurde. Patienten sollten während der Therapie mit Zidovudin und anderen Zidovudin-haltigen Produkten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden, und wenn möglich, sollte die Therapie bei Verdacht auf Lipoatrophie auf ein alternatives Regime umgestellt werden.,
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zidovudin wurde oral in 3 Dosierungen an separate Gruppen von Mäusen und Ratten (60 Frauen und 60 Männer in jeder Gruppe) verabreicht. Die anfänglichen täglichen Einzeldosen betrugen 30, 60 und 120 mg pro kg pro Tag bei Mäusen und 80, 220 und 600 mg pro kg pro Tag bei Ratten., Die Dosen bei Mäusen wurden aufgrund einer behandlungsbedingten Anämie auf 20, 30 und 40 mg pro kg pro Tag nach Tag 90 reduziert, während bei Ratten nur die hohe Dosis am Tag auf 450 mg pro kg pro Tag reduziert wurde Tag 91 und dann auf 300 mg pro kg pro Tag am Tag 279.
Bei Mäusen traten bei Tieren mit der höchsten Dosis 7 spät auftretende (nach 19 Monaten) vaginale Neoplasmen (5 nicht metastasierende Plattenepithelkarzinome, 1 Plattenepithelkarzinom und 1 Plattenepithelkarzinom) auf. Ein spät auftretendes Plattenepithel-Papillom trat in der Vagina eines Tieres mit mittlerer Dosis auf. Bei der niedrigsten Dosis wurden keine vaginalen Tumoren gefunden.,
Bei Ratten traten bei Tieren mit der höchsten Dosis 2 spät auftretende (nach 20 Monaten) nicht metastasierende vaginale Plattenepithelkarzinome auf. Bei der niedrigen oder mittleren Dosis traten bei Ratten keine vaginalen Tumoren auf. Keine anderen drogenbedingten Tumoren wurden bei beiden Geschlechtern beider Arten beobachtet.
Bei Dosen, die Tumore bei Mäusen und Ratten hervorriefen, betrug die geschätzte Arzneimittelexposition (gemessen durch AUC) ungefähr das 3-fache (Maus) und das 24-fache (Ratte) der geschätzten menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 100 mg alle 4 Stunden.,
Es ist nicht bekannt, wie prädiktiv die Ergebnisse von Nagetierkarzinogenitätsstudien für den Menschen sein können.
An Mäusen wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien durchgeführt. In einer Studie wurde Zidovudin in Dosen von 20 mg pro kg pro Tag oder 40 mg pro kg pro Tag ab dem 10.Schwangerschaftstag bis zur Geburt und Stillzeit verabreicht, wobei die Dosierung bei Nachkommen 24 Monate nach der Geburt fortgesetzt wurde. Die in dieser Studie verabreichten Dosen von Zidovudin führten zu einer etwa dreifachen Zidovudin-Exposition beim Menschen in den empfohlenen Dosen., Nach 24 Monaten wurde eine Zunahme der Inzidenz von Vaginaltumoren ohne Zunahme von Tumoren in der Leber oder Lunge oder einem anderen Organ bei beiden Geschlechtern festgestellt. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen der Standardstudie zur oralen Karzinogenität bei Mäusen überein, wie bereits beschrieben. Eine zweite Studie verabreichte Zidovudin in maximal tolerierten Dosen von 12, 5 mg pro Tag oder 25 mg pro Tag (ungefähr 1,000 mg pro kg nichtschwangeres Körpergewicht oder ungefähr 450 mg pro kg Körpergewicht) an schwangere Mäuse von den Tagen 12 bis 18 der Schwangerschaft., Es gab eine Zunahme der Anzahl von Tumoren in der Lunge, Leber und weiblichen Fortpflanzungswegen bei den Nachkommen von Mäusen, die die höhere Dosis von Zidovudin erhielten.
Mutagenese
Zidovudin war mutagen in einem 5178Y/ TK+ / – Maus-Lymphom-Assay, positiv in einem In-vitro-Zelltransformationstest, clastogen in einem zytogenetischen Assay mit kultivierten menschlichen Lymphozyten und positiv in Maus-und Ratten-Mikronukleustests nach wiederholten Dosen. Es war negativ in einer zytogenetischen Studie an Ratten, die eine Einzeldosis erhielten.,
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Zidovudin, das männlichen und weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 450 mg pro kg pro Tag verabreicht wurde, was dem 7-fachen der empfohlenen Erwachsenendosis (300 mg zweimal täglich) entspricht) basierend auf der Körperoberfläche hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit basierend auf den Empfängnisraten.
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftsexpositionsregister
Es gibt ein Schwangerschaftsexpositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft RETROVIR ausgesetzt waren., Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 anrufen.
Risikoübersicht
Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin im Vergleich zur Hintergrundrate für Geburtsfehler von 2, 7% in der MACDP-Referenzpopulation (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) (siehe Daten). Die APR verwendet die MACDP als US-Referenzpopulation für Geburtsfehler in der allgemeinen Bevölkerung., Die MACDP bewertet Frauen und Säuglinge aus einem begrenzten geografischen Gebiet und enthält keine Ergebnisse für Geburten, die bei weniger als 20 weeks’ Schwangerschaft aufgetreten. Die Rate der Fehlgeburt wird im APR nicht berichtet. Die geschätzte Hintergrundrate der Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften in der US-Allgemeinbevölkerung beträgt 15% bis 20%. Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt.
Hyperlactatemia, die möglicherweise durch mitochondriale Dysfunktion wurde berichtet, in die Kinder mit in utero Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten., Diese Ereignisse waren in den meisten Fällen vorübergehend und asymptomatisch. Es gab nur wenige Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Erkrankungen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten in utero oder Peri-Partum wurde jedoch nicht festgestellt (siehe Daten).
In einer Tiervermehrungsstudie führte die Verabreichung von oralem Zidovudin an weibliche Ratten vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft zu einer Embryotoxizität in Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) verursachten, die ungefähr 33-mal höher war als die Exposition in der empfohlenen klinischen Dosis., Es wurde jedoch keine Embryotoxizität nach oraler Verabreichung von Zidovudin an schwangere Ratten während der Organogenese bei Dosen beobachtet, die eine systemische Exposition (AUC) hervorriefen, die ungefähr 117-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis. Die Verabreichung von oralem Zidovudin an schwangere Kaninchen während der Organogenese führte zu einer Embryotoxizität in Dosen, die eine systemische Exposition (AUC) hervorriefen, die ungefähr 108-mal höher war als die Exposition in der empfohlenen klinischen Dosis., Es wurde jedoch keine Embryotoxizität bei Dosen beobachtet, die eine systemische Exposition (AUC) hervorriefen, die ungefähr 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis (siehe Daten).
Daten
Menschliche Daten
Basierend auf prospektiven Berichten über über 13.000 Zidovudinexpositionen während der Schwangerschaft, die zu Lebendgeburten führten (einschließlich über 4.000 Exponierten im ersten Trimester), gab es keinen Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Zidovudin im Vergleich zur Hintergrundgeburtendefektrate von 2,7% in einer US-Referenzpopulation des MACDP., Die Prävalenz von Geburtsfehlern bei Lebendgeburten betrug 3,2% (95% CI: 2,7% bis 3,8%) nach Exposition im ersten Trimester gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien und 2,8% (95% CI: 2,5% bis 3,2%) nach Exposition im zweiten/dritten Trimester gegenüber Zidovudin-haltigen Therapien.
Bei HIV-1-infizierten schwangeren Frauen wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie durchgeführt, um den Nutzen von RETROVIR für die Prävention der mutter-fötalen HIV-1-Übertragung zu bestimmen . Zidovudin-Behandlung während der Schwangerschaft reduzierte die Rate der mutter-fötalen HIV-1-Übertragung von 24.,9% für Säuglinge, die als placebobehandelte Mütter geboren wurden, bis 7,8% für Säuglinge, die als mit Zidovudin behandelte Mütter geboren wurden. Es gab keine Unterschiede in schwangerschaftsbedingten unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen. Von den 363 untersuchten Neugeborenen traten angeborene Anomalien mit ähnlicher Häufigkeit zwischen Neugeborenen auf, die von Müttern geboren wurden, die RETROVIR erhielten, und Neugeborenen, die von Müttern geboren wurden, die Placebo erhielten. Die beobachteten Anomalien beinhalteten Probleme in der Embryogenese (vor 14 Wochen) oder wurden auf Ultraschall vor oder unmittelbar nach Beginn der Studie Medikament erkannt.,
Es wurde gezeigt, dass Zidovudin die Plazenta überquert, und die Konzentrationen im Neugeborenen-Plasma bei der Geburt entsprachen im Wesentlichen denen im mütterlichen Plasma bei der Entbindung . Es gab Berichte über leichte, vorübergehende Erhöhungen der Serumlaktatspiegel, die auf mitochondriale Dysfunktion zurückzuführen sein können, bei Neugeborenen und Säuglingen, die in utero oder peri-Partum Zidovudin-haltigen Produkten ausgesetzt waren. Es gab nur wenige Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Erkrankungen., Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Exposition gegenüber Zidovudin-haltigen Produkten in utero oder Peri-Partum wurde jedoch nicht nachgewiesen. Die klinische Relevanz vorübergehender Erhöhungen im Serumlactat ist unbekannt.
Tierdaten
Eine Studie an schwangeren Ratten (bei 50, 150 oder 450 mg pro kg pro Tag ab 26 Tagen vor der Paarung durch Schwangerschaft bis zum postnatalen Tag 21) zeigte erhöhte fetale Resorptionen bei Dosen, die systemische Expositionen (AUC) hervorriefen, die ungefähr 33-mal höher waren als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis (300 mg zweimal täglich)., In einer oralen embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Ratten (bei 125, 250 oder 500 mg pro kg pro Tag an den Schwangerschaftstagen 6 bis 15) wurden jedoch keine fetalen Resorptionen bei Dosen beobachtet, die eine systemische Exposition (AUC) hervorriefen 117 mal höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis., Eine orale embryo-fötale Entwicklungsstudie an Kaninchen (bei 75, 150 oder 500 mg pro kg pro Tag am Tag der Schwangerschaft Tag 6 bis 18) zeigte erhöhte fetale Resorptionen bei der 500-mg-pro-kg-pro-Tag-Dosis, die systemische Expositionen (AUC) etwa 108-mal höher als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis hervorriefen; Es wurden jedoch keine fetalen Resorptionen bei Dosen bis zu 150 mg pro kg pro Tag festgestellt, was zu einer systemischen Exposition (AUC) führte, die ungefähr 23-mal höher war als die Exposition bei der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis., Diese oralen embryo-fötalen Entwicklungsstudien an Ratte und Kaninchen zeigten keine Hinweise auf fetale Fehlbildungen mit Zidovudin. In einer anderen Entwicklungstoxizitätsstudie zeigten schwangere Ratten (dosiert mit 3.000 mg pro kg pro Tag von den Tagen 6 bis 15 der Schwangerschaft) eine ausgeprägte mütterliche Toxizität und eine erhöhte Inzidenz fetaler Missbildungen bei Expositionen, die das 300-fache der empfohlenen täglichen menschlichen Dosis auf der Grundlage der AUC überstiegen. Es gab jedoch keine Anzeichen für fetale Missbildungen bei Dosen von bis zu 600 mg pro kg pro Tag.,
Stillzeit
Risikoübersicht
Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen HIV-1-infizierten Müttern in den USA, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um eine postnatale Übertragung der HIV-1-Infektion zu vermeiden. Zidovudin ist in der Muttermilch vorhanden. Es liegen keine Informationen über die Auswirkungen von Zidovudin auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion vor., Â Aufgrund des Potenzials für (1) HIV-1-Übertragung (bei HIV – negativen Säuglingen), (2) Entwicklung einer Virusresistenz (bei HIV-positiven Säuglingen) und (3) Nebenwirkungen bei einem gestillten Säugling weisen Mütter Mütter an, nicht zu stillen, wenn sie RETROVIR erhalten.
Pädiatrische Anwendung
RETROVIR wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Probanden im Alter von mindestens 6 Wochen untersucht, die Symptome im Zusammenhang mit HIV-1 hatten oder asymptomatisch mit abnormalen Laborwerten waren, die auf eine signifikante HIV-1-bedingte Immunsuppression hindeuteten. RETROVIR wurde auch bei Neugeborenen untersucht, die perinatal HIV-1 ausgesetzt waren .,
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit RETROVIR umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein und die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegeln.,
Nierenfunktionsstörung
Unverändertes Zidovudin und sein Glucuronidmetabolit (in der Leber gebildet) werden hauptsächlich durch Nierenausscheidung aus dem Körper ausgeschieden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl weniger als 15 ml pro Minute) wird eine Dosisreduktion empfohlen .
Leberfunktionsstörung
RETROVIR wird hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel eliminiert, und die Zidovudinkonzentrationen scheinen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht zu sein, was das Risiko einer hämatologischen Toxizität erhöhen kann. Eine häufige Überwachung hämatologischer Toxizitäten wird empfohlen., Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosisanpassung von RETROVIR bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberzirrhose zu empfehlen .