Oxidativen Stress und Entzündung: Was Polyphenole Können Sie für Uns Tun?

Abstract

Oxidativer Stress wird als Ungleichgewicht zwischen der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und deren Eliminierung durch Schutzmechanismen angesehen, was zu chronischen Entzündungen führen kann. Oxidativer Stress kann eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren aktivieren, die zur differentiellen Expression einiger Gene führen, die an Entzündungswegen beteiligt sind. Die durch oxidativen Stress ausgelöste Entzündung ist die Ursache vieler chronischer Krankheiten., Es wurde vorgeschlagen, dass Polyphenole als adjuvante Therapie für ihre potenzielle entzündungshemmende Wirkung, die mit antioxidativer Aktivität einhergeht, und die Hemmung von Enzymen, die an der Produktion von Eicosanoiden beteiligt sind, nützlich sind. Diese Überprüfung zielt darauf ab, die Eigenschaften von Polyphenolen bei der Entzündungshemmung und Oxidation sowie die Mechanismen von Polyphenolen zu untersuchen, die molekulare Signalwege hemmen, die durch oxidativen Stress aktiviert werden, sowie die möglichen Rollen von Polyphenolen bei entzündungsvermittelten chronischen Erkrankungen., Solche Daten können für die Entwicklung zukünftiger antioxidativer Therapeutika und neuer entzündungshemmender Medikamente hilfreich sein.

1. Einleitung

Oxidativer Stress bezieht sich auf die übermäßige Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Zellen und Geweben und das antioxidative System kann sie nicht neutralisieren. Ein Ungleichgewicht in diesem Schutzmechanismus kann zur Schädigung zellulärer Moleküle wie DNA, Proteine und Lipide führen ., Reaktive Sauerstoffspezies werden normalerweise in begrenzter Menge im Körper produziert und sind wichtige Verbindungen, die an der Regulation von Prozessen beteiligt sind, die die Aufrechterhaltung der Zellhomöostase und Funktionen wie Signaltransduktion, Genexpression und Aktivierung von Rezeptoren beinhalten. Mitochondrialer oxidativer Stoffwechsel in Zellen produziert ROS-Spezies und organische Peroxide im Prozess der Zellatmung . Darüber hinaus kann unter hypoxischen Bedingungen auch Stickoxid während der Atmungskettenreaktion produziert werden ., Diese letztere reaktive Stickstoffspezies (RNS) kann weiter zur Produktion von reaktiven Spezies wie reaktiven Aldehyden, Malondioaldehyd und 4-Hydroxynonenal führen . Hauptziele von oxidativem Stress sind Proteine, Lipide und DNA/RNA, und Modifikationen in diesen Molekülen können die Wahrscheinlichkeit einer Mutagenese erhöhen. ROS / RNS-Überproduktion insbesondere über einen längeren Zeitraum kann die Zellstruktur und-funktionen schädigen und somatische Mutationen sowie präneoplastische und neoplastische Transformationen hervorrufen., Dann kann eine übermäßige Produktion von ROS in Zellen und Geweben schädlich sein, wenn sie nicht schnell entfernt wird . In der Tat kann eine übermäßige ROS / RNS-Produktion irreversible Schäden an Zellen verursachen, die durch nekrotische und apoptotische Prozesse zum Zelltod führen .

Polyphenole sind Natürliche verbindungen, die in Pflanzen mit zahlreichen biologischen Aktivitäten. Phenolische Verbindungen und Flavonoide können mit ROS/RNS interagieren und somit die Kettenreaktion beenden, bevor die Lebensfähigkeit der Zellen ernsthaft beeinträchtigt wird .,

Es wurde berichtet, dass verschiedene Entzündungsreize wie übermäßiges ROS/RNS, das im Prozess des oxidativen Stoffwechsels produziert wird, und einige natürliche oder künstliche Chemikalien den Entzündungsprozess auslösen, der zur Synthese und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen führt. Die Aktivierung von Nuclear Factor-Kappa B / active Protein-1 (NF-kB/AP-1) und die Produktion von Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) spielen beispielsweise eine wichtige Rolle im Entzündungsprozess, der zu mehreren chronischen Erkrankungen führt., Es wurde berichtet, dass Phytochemikalien wie Polyphenole die Entzündungsprozesse modulieren können .

Diese Übersichtsarbeit wurde entwickelt, um die biologischen Wirkungen der Polyphenole und ihr Potenzial, als Verbindungen mit entzündungshemmenden Eigenschaften zu wirken, hervorzuheben.

2., Beziehungen zwischen oxidativem Stress und Entzündungen

Entzündung ist ein natürlicher Abwehrmechanismus gegen Krankheitserreger und es ist mit vielen pathogenen Krankheiten wie mikrobiellen und viralen Infektionen, Exposition gegenüber Allergenen, Strahlung und toxischen Chemikalien, Autoimmun-und chronischen Krankheiten, Fettleibigkeit, Alkoholkonsum, Tabakkonsum und einer kalorienreichen Ernährung verbunden. Viele chronische Krankheiten, die mit einer höheren Produktion von ROS verbunden sind, führen zu oxidativem Stress und einer Vielzahl von Proteinoxidationen ., Darüber hinaus werden Proteinoxidationen zur Freisetzung von Entzündungssignalmolekülen und Peroxiredoxin 2 (PRDX2) wurde als Entzündungssignal erkannt .

Beziehung zwischen oxidativem Stress und Entzündung wurde von vielen Autoren dokumentiert. Beweise zeigten, dass oxidativer Stress eine pathogene Rolle bei chronisch entzündlichen Erkrankungen spielt. Eine Schädigung von oxidativem Stress wie oxidierten Proteinen, glykierten Produkten und Lipidperoxidation führt zu Neuronendegenerationen, die hauptsächlich bei Gehirnstörungen berichtet werden ., ROS, die in Gehirngeweben erzeugt werden, können die synaptische und nichtsynaptische Kommunikation zwischen Neuronen modulieren, die zu Neuroinflammation und Zelltod und dann zu Neurodegeneration und Gedächtnisverlust führen .

Tripeptid Glutathion (GSH) ist ein intrazelluläres Thiol-Antioxidans; Ein niedrigeres Niveau dieses GSH verursacht eine höhere ROS-Produktion, was zu einer unausgewogenen Immunantwort, Entzündung und Infektionsanfälligkeit führt . Es wurde eine Studie über die Rolle von GSH und seiner oxidierten Form sowie ihre regulatorische Funktion und Genexpression außerhalb der mit GSH verbundenen Aktivitäten zur Radikalfindung durchgeführt., GSH nimmt an der Redoxregulation der Immunität durch gemischte Disulfide zwischen Proteincysteinen und Glutathionen teil; Es ist bekannt als Glutathionylierung, die Signalproteine und Transkriptionsfaktoren betreibt .

Entzündungsreize induzieren die Freisetzung von PRDX2, einem allgegenwärtigen redoxaktiven intrazellulären Enzym. Nach der Freisetzung wirkt es als redoxabhängiger Entzündungsmediator und aktiviert Makrophagen, um TNF-α zu produzieren und freizusetzen. Oxidativ verknüpftes GSH zu PRDX2-Protein Glutathionylierung tritt vor oder während der PRDX2-Freisetzung auf, die die Immunität reguliert. Salzano et al., identifizierte PRDX2 unter den glutathionylierten Proteinen, die in vitro von LPS-stimulierten Makrophagen unter Verwendung von Massenspektrometrie-proteomischen Methoden freigesetzt wurden . Darüber hinaus ist PRDX2 auch Teil der Entzündungskaskade und kann die TNF-α-Freisetzung induzieren. In der klassischen Entzündungsreaktion werden Zytokine freigesetzt, aber PRDX2 beeinflusst mRNA oder Proteinsynthese, die durch Liposaccharid (LPS) vermittelt werden, nicht, obwohl es kontinuierlich in Makrophagen existiert, aber in einem niedrigeren Niveau, wenn es durch LPS stimuliert und dann in oxidierter Form freigesetzt wird., Diese Studie kam zu dem Schluss, dass PRDX2 und Thioredoxin (TRX) aus Makrophagen den Redoxstatus von Zelloberflächenrezeptoren verändern und die Induktion einer Entzündungsreaktion ermöglichen können, was ein potenzielles neuartiges therapeutisches Ziel für chronische Entzündungskrankheiten darstellt .

Überproduktion von oxidativem Stress induziert schwere Zellschäden des Gehirns bei Diabetes . Studien dokumentierten, dass höhere Lipidperoxidation, Nitritspiegel, Malondialdehyd und Gesamtoxidantenstatus im gesamten antioxidativen Markerenzyme im Gehirn von diabetischen Ratten niedriger waren ., Darüber hinaus zeigten Studien, dass durch Diabetes induzierter oxidativer Stress das Niveau proinflammatorischer Zytokine wie TNF-α und Interleukin-6 (IL-6) erhöht und entzündliche Moleküle wie vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), interzelluläres Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) und nukleares Faktor-Kappa B (NF-kB) hochreguliert, was zu einer Degeneration von Neuronen führt führt zu diabetischer Enzephalopathie.,

Chronische Entzündung ist an der Pathogenese mehrerer Krankheiten wie Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) beteiligt; fettleibigkeitsbedingte chronische Entzündungsfaktoren sind in Abbildung 1 beschrieben. Entzündung selbst kann nicht als Krankheit angesehen werden, sondern sollte eher als biologischer Prozess betrachtet werden. Die Cotreatment-Routine verringerte signifikant die TBARS-Konzentration und DNA-Fragmentierung in der Lunge .,

Abbildung 1

Adipositas Lebensstil Entwicklung chronischer Krankheiten durch Entzündung.

Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Wirkung von Zitronenverbenenextrakt auf die Triglyceridakkumulation im insulinresistenten hypertrophen 3T3-L1-Zellen-Adipozytenmodell zu testen. Zitronenverbene Polyphenole verringerten die Triglyceridakkumulation und die ROS-Generation in hypertrophen Adipozyten .

3., Bioverfügbarkeit von Polyphenolen

Kurz gesagt, Polyphenole sind natürliche Verbindungen, aber auch synthetische und halbsynthetische Verbindungen sind verfügbar und zeichnen sich durch das Vorhandensein phenolischer Struktureinheiten aus. Obst, Gemüse, Getreide und Getränke sind Beispiele für diätetische Verbindungen, die Polyphenole enthalten. Genauer gesagt, Früchte wie Trauben, Apfel, Birne, Kirschen und Beeren und ihre Nebenprodukte enthalten Polyphenole. Darüber hinaus enthalten Rotwein, Tee oder Kaffee, Pralinen, Müsli und trockene Hülsenfrüchte auch Polyphenol . Schließlich sind Polyphenole in Kräutern, Gewürzen, Stängeln und Blüten enthalten., In vielen Ländern werden Polyphenole täglich als Teil der Ernährung konsumiert . Polyphenole sind reichlich Antioxidantien in einigen Komponenten der Ernährung. Die tägliche Aufnahme dieser diätetischen Verbindungen kann bis zu 1 g/d betragen. Daher sind Polyphenole in Lebensmitteln im Allgemeinen höher als alle anderen Phytochemikalien und Antioxidantien .

Polyphenole sind die sekundären Metaboliten von Pflanzen, die am Abwehrsystem beteiligt sind, einschließlich Schutz vor ultravioletter Strahlung und Krankheitserregern . Polyphenole zeichnen sich durch Bitterkeit, adstringierende Farbe, Geruch und Schutz vor oxidativen Prozessen aus., Bis heute wurden mehr als 8000 phenolische Verbindungen in den Pflanzen identifiziert. Beispiele für Polyphenole sind Flavonoide wie Flavonole, Flavone, Isoflavone, Anthocyanidine, Resveratrol, Curcumin, Tannine, Lignane und Phenolsäuren . Polyphenole haben einige entzündungshemmende und antibiotische Eigenschaften und können zusätzlich den Transkriptionsfaktor Nrf2 aktivieren. Nrf2 spielt eine Schlüsselrolle beim zellulären Schutz vor oxidativem Stress und Entzündungen .

Umweltfaktoren haben großen Einfluss auf den Polyphenolgehalt in der Nahrung., Diese Faktoren sind Art des Bodens, Belichtung des Lichts, Niederschlag, Kulturmethoden und Fruchtausbeute pro Baum. Flavonoidkonzentrationen hängen auch von der Lichteinstrahlung ab. Der Reifungsprozess verringert oder erhöht die Konzentration einiger Phenolsäuren . Die Bioverfügbarkeit hängt von zahlreichen Parametern ab, einschließlich Verdauung, Absorption und Stoffwechsel. Es gibt keine einfachen Beziehungen zwischen der Menge an Polyphenol und seiner Bioverfügbarkeit in der menschlichen Ernährung. Die meisten Polyphenole sind in form von Estern ., Polyphenole werden schlecht vom Darm absorbiert; Polyphenole werden zuerst durch Darmenzyme oder durch Darmflora hydrolysiert und dann absorbiert. Nachdem sie in verschiedenen Stoffwechselwegen modifiziert wurden, kommen sie schließlich ins Blut, jedoch nicht in der ursprünglichen biologischen Form . Aufgrund seiner unvollständigen Absorption können Polyphenole den Dickdarm erreichen, wo sie von der Darmmikrobiota metabolisiert werden, wodurch mehrere bakterielle Metaboliten entstehen. Mikromolare Mengen an Flavonoiden und Monophenolen werden im Kot zurückgewonnen .

4. Polyphenole auf oxidativem Stress

4.1., Antioxidative Eigenschaften von Polyphenolen

Die übermäßige Produktion von ROS kann Gewebeverletzungen verursachen, die zum Entzündungsprozess führen können . Die antioxidative Aktivität von Polyphenol hängt von der Struktur ihrer funktionellen Gruppen ab. Die Anzahl der Hydroxylgruppen beeinflusst stark verschiedene Mechanismen der antioxidativen Aktivität wie das Abfangen von Radikalen und die Fähigkeit zur Chelatbildung von Metallionen . Die antioxidativen Aktivitäten von Polyphenol hängen mit ihrer Fähigkeit zusammen, eine breite Palette von ROS abzufangen., In der Tat umfassen die Mechanismen, die an der antioxidativen Kapazität von Polyphenolen beteiligt sind, die Unterdrückung der ROS-Bildung entweder durch Hemmung von Enzymen, die an ihrer Produktion beteiligt sind, durch Abfangen von ROS oder durch Hochregulierung oder Schutz der antioxidativen Abwehrkräfte .

Polyphenole können die katalytische Aktivität von Enzymen, die an der ROS-Erzeugung beteiligt sind, verringern. Polyphenole können durch verschiedene Mechanismen vor oxidativen Schäden schützen . Es wurde berichtet, dass die ROS-Bildung freie Metallionen durch Reduktion der Wasserstoffperoxidase mit Erzeugung des hochreaktiven Hydroxylradikals verstärkt., Niedrigere Redoxpotentiale der Polyphenole sind thermodynamisch in der Lage, stark oxidierende freie Radikale aufgrund ihrer Fähigkeit, Metallionen (Eisen, Kupfer usw.) zu chelatisieren, zu reduzieren.) und freie Radikale . Zum Beispiel, quercetin hat Eisen-Chelat-und Eisen-stabilisierende Eigenschaften.

4.2. Wechselwirkung von freien Radikalen mit Polyphenolen

Polyphenole können in der Plasmamembran mit unpolaren Verbindungen reagieren, die in der hydrophoben inneren Membranschicht vorhanden sind; Solche Veränderungen in der Membran können die Oxidationsrate von Lipid oder Proteinen beeinflussen., Einige Flavonoide im hydrophoben Kern der Membran können den Zugang von Oxidationsmitteln verhindern und die Struktur und Funktion der Membran schützen . Diese Prozesse können helfen, die grundlegenden Wirkmechanismen von Polyphenolen einschließlich zellulärer Wechselwirkung und Signaltransduktion zu verstehen.

Wechselwirkung von Polyphenolen mit Stickoxid-Synthasen (NOS) Aktivität kann die NO-Produktion modulieren. Xanthinoxidase (XO) wird als Schlüsselquelle für freie Radikale angesehen, und es wurde gezeigt, dass einige Flavonoide wie Quercetin, Silibin und Luteolin diese Aktivität hemmen., Flavonoide können auch die Aktivität der Peroxidase reduzieren und die Freisetzung freier Radikale durch Neutrophile und die Aktivierung dieser Zellen durch α1-Antitrypsin hemmen .

4.3. Hemmung von an der Oxidation beteiligten Enzymen

Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass verschiedene Polyphenole die Aktivität von Arachidonsäure-metabolisierenden Enzymen wie Cyclooxygenase (COX), Lipoxygenase (LOX) und NOS modulieren . Die Hemmung dieser Enzyme reduziert die Produktion von AA, Prostaglandinen, Leukotrienen und NO, die zu den wichtigsten Entzündungsmediatoren gehören., Arachidonic acid pathway of inflammation is shown in Figure 2.

Figure 2

Metabolic pathways involved in arachidonic acid metabolism leading to inflammatory diseases.

Bacterial endotoxins and inflammatory cytokines may stimulate macrophages with resulting increased iNOS expression and NO production and subsequent oxidative injury., Polyphenole können die LPS-induzierte iNOS-Genexpression und die damit verbundene Aktivität in kultivierten Makrophagen hemmen, was zu einer verminderten oxidativen Schädigung führt.

COX und LOX sind die enzymatischen Aktivitäten, die für die Produktion von Metaboliten verantwortlich sind, die die oxidative Läsion in Geweben erhöhen können. Einige Polyphenole haben Eigenschaften, um die Aktivitäten von COX und LOX zu hemmen . Oxidative Verletzungen des Gewebes können durch Metaboliten, insbesondere solche, die im XO-Weg produziert werden, verschlimmert werden., Die Xanthin-Dehydrogenase (XDH) – Aktivität kann sich während der Ischämie in XO-Aktivität umwandeln, was zur Produktion von ROS führt. Es wurde eine oxidative Verletzung mit Polyphenolen berichtet, wodurch die Aktivität von XO verringert wurde .

5. Polyphenole bei Entzündungen

5.1. Modulatorische Funktionen von Polyphenolen gegenüber Zellen, die am Entzündungsprozess beteiligt sind

Entzündungshemmende Aktivitäten der Polyphenole wie Quercetin, Rutin, Morin, Hesperetin und Hesperidin wurden bei akuten und chronischen Entzündungen in Tiermodellen berichtet (Tabelle 1)., Rutin ist nur wirksam bei chronischen Entzündungsprozessen, insbesondere bei Arthritis; und Flavanone sind auch wirksam bei neurogenen Entzündungen, die durch Xylol induziert werden . Es wurde berichtet, dass Quercetin das durch Carrageen induzierte Pfotenödem reduziert. Paradkar et al., 2004, berichtete, dass die durch LPS-Injektion induzierte Entzündungsreaktion mit Daidzin, Glycitin, Genistein und ihren Glucosiden moduliert werden kann.,