vroegrijpe puberteit: Wie heeft het? Wie Moet Er Behandeld Worden?

In dit nummer van JCEM, Palmert et al. (zie blz.415) (1), de vraag of alle kinderen met vroegrijpe puberteit behandeling nodig hebben aan de hand van langetermijn follow-upgegevens van 20 meisjes met een niet-duurzame of langzaam progressieve vroege puberteit. Deze groep meisjes bereikte gemiddeld hun genetische lengte potentieel en normale volwassen hoogten zonder behandeling. Tien van de 20 meisjes hadden begin van de puberteit na 5 jaar van de leeftijd., Dertien van de 20 meisjes hadden een botleeftijd (BA) hoger dan 2 jaar boven de chronologische leeftijd (CA). Geen van de meisjes had een door GnRH gestimuleerde LH-piek van meer dan 25 IE/L, en alle meisjes hadden een door GnRH gestimuleerde FSH-piek groter dan de LH-piek. Niet-duurzame vroegrijpe puberteit werd gedefinieerd als geen verdere pubertale ontwikkeling of regressie van ontwikkeling zoals bepaald door een vragenlijst. Langzaam progressieve puberteit werd ook gedefinieerd door vragenlijst. Deze studie toont opnieuw aan dat niet alle meisjes met een vroegrijpe puberteit behandeling nodig hebben, en het roept deze vragen op: Wat is vroegrijpe puberteit?, Wie heeft vroegrijpe puberteit? Welke kinderen moeten worden behandeld?

Wat is vroegrijpe puberteit en hoe wordt het behandeld?

vroegrijpe puberteit is het vaakst gedefinieerd als het begin van de puberteit vóór de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en vóór de leeftijd van 9 jaar bij jongens. Het gaat niet alleen om vroege fysieke veranderingen van de puberteit, maar ook lineaire groeiversnelling en versnelling van botrijping, wat leidt tot vroege epifysaire fusie en korte volwassen lengte. Vroegrijpe puberteit kan waar of GnRH-afhankelijke puberteit zijn, of het kan perifere of GnRH-onafhankelijke puberteit zijn., De door Palmert et al gestelde vragen hebben alleen betrekking op kinderen met een mogelijke idiopathische ware vroegrijpe puberteit. De meeste meisjes (95%) met vroegrijpe puberteit hebben idiopathische echte vroegrijpe puberteit. Jongens vaker (>50%) hebben een identificeerbare etiologie voor vroegrijpe puberteit. De oorzaken van echte vroegrijpe puberteit omvatten laesies van het centrale zenuwstelsel, secundair aan GnRH-onafhankelijke vroegrijpe puberteit, en idiopathische vroegrijpe puberteit. De oorzaken van GnRH-onafhankelijke puberteit omvatten gonadale, bijnier, ectopische, of exogene bronnen van hormoonproductie., De bijnieroorzaken omvatten aangeboren bijnierhyperplasie (CAH) en tumors. Gonadale oorzaken omvatten McCune-Albright syndroom, vertrouwde mannelijke vroegrijpe puberteit, en tumoren. Ectopische oorzaken omvatten humaan choriongonadotrofine afscheidende tumoren. Hypothyreoïdie kan ook GnRH-onafhankelijke vroegrijpe puberteit veroorzaken.

echte vroegrijpe puberteit impliceert activering van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as (hpga). De standaardbehandeling van vroegrijpe puberteit impliceert afschaffing van deze as met GnRH-agonisten (2)., Wanneer de vroegrijpe puberteit niet idiopathisch is, wordt de behandeling eerst gebaseerd op het behandelen van het onderliggende probleem, en dan kan behandeling met GnRH agonists ook impliceren. Bijvoorbeeld, kunnen de kinderen met niet-zout het verspillen CAH met vroegrijpe puberteit presenteren. Eerst wordt een passende behandeling van CAH gestart, gevolgd door een verdere evaluatie van de noodzaak van een GnRH-agonist therapie. Een meer gedetailleerde bespreking van de nietidiopathische vroegrijpe puberteit valt buiten het bestek van dit artikel. De rest van deze discussie heeft betrekking op idiopathische vroegrijpe puberteit.

Waarom moeten we vroegrijpe puberteit behandelen?,

weten waarom we idiopathische vroegrijpe puberteit behandelen is een integraal onderdeel van het begrijpen van de vragen van wie we moeten behandelen. De enige lange termijn complicatie van echte idiopathische vroegrijpe puberteit is gecompromitteerd volwassen lengte. Volwassen lengte is verbeterd met behandeling (2, 3). Daarom is een deel van de beslissing van wie te behandelen omvat het schatten van volwassen lengte op basis van de huidige lengte van het kind en de botleeftijd, en het vergelijken van deze voorspelde hoogte met mid-parental lengte (MPH) en met de normale populatie. De andere redenen om te behandelen zijn psychosociaal of gedragsmatig., Bijvoorbeeld, een 4-jarige met menstruatie, zelfs als ze een goede voorspelde lengte heeft, kan behandeling verdienen. Of de 7-jarige die achter op school kan behandeling verdienen, zodat ze niet zo ver voor op haar leeftijdsgenoten en het ervaren van emoties met betrekking tot hormonale veranderingen die ze niet kan begrijpen.

is puberaal begin vóór de leeftijd van 8 jaar bij meisjes en 9 jaar bij jongens een geschikte definitie voor vroegrijpe puberteit?

De leeftijdsdefinitie van normale puberale ontwikkeling is gebaseerd op 95% van de populatie of 2 standaarddeviaties (sd) onder de gemiddelde leeftijd van puberale aanvang bij normale meisjes. Vandaar 2.,5% van de normale meisjes hebben het begin van de puberteit voor de leeftijd van 8. Wanneer de puberteit bij meisjes begint tussen 6 en 8 jaar, is het echt vroegrijpe puberteit of gewoon op de uiterste grenzen van normaal? Zijn er sommige meisjes voor wie eerder begin normaal is en anderen voor wie het vroegrijp is? Herman-Giddens et al. (4) hebben onlangs 17.077 meisjes bestudeerd en gemeld normaal begin van de puberteit eerder te zijn dan eerder gedacht. In hun populatie was de gemiddelde leeftijd van borstontwikkeling bij Afro-Amerikaanse meisjes 8,87 ± 1,93 jaar (gemiddelde ± sd) en bij blanke meisjes 9,96 ± 1,82 jaar., Als de definitie van vroegrijp is 2 sd Onder het gemiddelde, dan, op basis van deze gegevens, vroegrijp puberteit zou worden gedefinieerd als begin minder dan 5 jr bij Afro-Amerikaanse meisjes en begin minder dan 6,3 jr bij blanke meisjes. Nochtans, had deze studie geen endocriene evaluaties of follow-upgegevens om te bepalen of om het even welk van de meisjes met vroegere ontwikkeling eigenlijk vroegrijpe puberteit had.

wat definieert het begin van de puberteit?

zelfs nadat we het tijdsbestek voor het begin van de vroegrijpe puberteit hebben gedefinieerd, moeten we ons nog steeds afvragen: wat definieert het begin van de puberteit?, De fysieke veranderingen van de puberteit zijn onder de controle van de HPGA. De hpga-activiteit neemt toe met het begin van de puberteit, zoals blijkt uit een toenemend aantal en amplitude van spontane pulsen van gonadotrofines, luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), plus verhoogde piek-LH-en FSH-spiegels als reactie op GnRH-stimulatie (5). Helaas is er overlapping in spontane en gestimuleerde gonadotropin niveaus tussen prepuberale kinderen en puberale kinderen, waardoor interpretatie van gonadotropin testen soms moeilijk., De interpretatie van de niveaus van LH en FSH hangt ook af van welke gonadotropin analyse wordt gebruikt. De nieuwere analyses ICMA hebben veel lagere niveaus en veel grotere gevoeligheid dan de oudere RIAs. Omdat de behandeling van echte vroegrijpe puberteit onderdrukking van HPGA met GnRH-agonisten is, moet de as eerst puberale activiteit hebben om behandeling te rechtvaardigen. Het is dus belangrijk om te definiëren wat een actieve HPGA is om te zeggen dat de echte puberteit is begonnen.,

eenvoudige premature delarche omvat alleen borstontwikkeling, zonder groei van schaamhaar, zonder versnelde botrijping en met een normale lengte, waarvoor geen behandeling nodig is. Eenvoudige premature adrenarche omvat alleen de ontwikkeling van schaamhaar, zonder de andere manifestaties van de puberteit, die ook geen behandeling vereisen. Er is gesuggereerd dat er een continuüm van puberteit is van premature thelarche tot echte vroegrijpe puberteit (6). Pescovitz et al., (6) verdeeld meisjes in 6 groepen: 1) geïsoleerde borstontwikkeling, geen schaamhaar, geen groeispurt, en geen bot leeftijd (BA) vooruitgang; 2) borstontwikkeling en Ba advance, maar geen schaamhaar of groeispurt; 3) borstontwikkeling en schaamhaar, maar geen Ba advance of groeispurt; 4) borstontwikkeling, groeispurt, en BA advance, maar geen schaamhaar; 5) borstontwikkeling en schaamhaar en ofwel groeispurt of BA advance; en 6) borstontwikkeling en schaamhaar en zowel de groeispurt en BA advance. Groepen 1 en 2 vertoonden een FSH-overheersende respons op GnRH-testen., Groep 6 had een overheersende LH-respons op GnRH-testen. Er was echter variabiliteit in de LH en FSH responsen op GnRH testen in de intermediaire groepen. Sommige meisjes hadden een overheersende LH-respons en sommige hadden een overheersende FSH-respons. Palmert et al. (1) beschrijf meisjes met langzaam vorderende of niet-duurzame puberteit. Sommige van hun patiënten vallen in de door Pescovitz et al beschreven intermediaire groepen., (6) dit illustreert verder het spectrum van pubertale veranderingen fysiek en biochemisch, evenals de noodzaak voor artsen om onderscheid te maken tussen patiënten bij het nemen van beslissingen over de behandeling.

Palmert et al. rapporteer meisjes met zowel vroege borstontwikkeling en vroege schaamhaar groei. De meeste meisjes waren lang voor CA, maar kort voor BA, die meestal voorspelt een kortere volwassen lengte uitkomst. Alle meisjes hadden echter een prepuberale respons op GnRH-stimulatie en werden daarom niet beschouwd als kandidaten voor behandeling met GnRH-analogen., Een prepuberale respons op GnRH stimulatie werd gedefinieerd door Palmert ‘ s et al. criterium van een FSH-piek hoger dan de LH-piek en een LH-piek lager dan 25 IE/L (gemeten met RIA volgens de 2e IRP-hMG LH-standaard). De meeste meisjes in hun studie hadden ook geen detecteerbare pieken van spontane nachtelijke LH secretie. Palmert et al. toepasselijk Nota Dit is een oudere minder gevoelige analyse van LH en dat nieuwere gonadotropin analyses verder kunnen helpen de gonadotropin afscheiding in gelijkaardige meisjes definiëren. Het is ook belangrijk op te merken dat anderen verschillende criteria kunnen gebruiken om de GnRH-tests te interpreteren., Dit illustreert een ander probleem bij het definiëren van het begin van de puberteit. Er is geen enkel niveau van LH, FSH of estradiol met 100% specificiteit en 100% gevoeligheid voor vroegrijpe puberteit. We rapporteerden eerder een piek LH-niveau van meer dan 15 IE/L of een piek LH-to-piek FSH-Verhouding van meer dan 0,66 als criteria voor het definiëren van een pubertale GnRH-test (96% Gevoeligheid, 100% specificiteit, geen valse positieven) (5). Palmert ‘ s patiënt No. 15 had een piek LH-to-peak FSH Verhouding van 0,74, wat groter is dan 0,66. Deze patiënt had ook een vooruitgang van de botleeftijd van 3,6 jaar boven CA en een lengte-SDS voor CA van -2,0., Ze had het begin van de menses op 8.8 yr. Al deze dingen samen zouden hebben gesuggereerd een gecompromitteerde volwassen lengte uitkomst bij dit meisje, en ze zou waarschijnlijk zijn behandeld door een aantal pediatrische endocrinologen. Echter, zonder behandeling, ze bereikte ook een uiteindelijke hoogte groter dan haar MPH en met een 0.2 SDS. De auteurs merken een aantal beperkingen op van het doen van een vragenlijst follow-up. Een bijkomende beperking is de nauwkeurigheid van de gerapporteerde hoogten. Als deze gerapporteerde hoogte nauwkeurig is, illustreert dit meisje hoe onduidelijk de beoordeling van de noodzaak voor behandeling kan zijn.

Palmert et al., meld dat deze groepen meisjes hadden een goede uiteindelijke lengte resultaat op het gemiddelde. Echter, niet alle meisjes bereikt hun MPH. Patiënten no. 11 en No. 14 bereikten volwassen hoogten 10 cm en 12,6 cm onder hun MPH, respectievelijk, en uiteindelijke lengte SDS van -1,9. Geen van deze meisjes had een piek LH-niveau van meer dan 15 IU/L of een piek LH-tot-piek FSH-ratio van meer dan 0,66, dus volgens Palmert of onze criteria zouden ze niet behandeld zijn. Ze hadden aanzienlijke vooruitgang van BA, en ze waren twee van de vier meisjes die meetbare nachtelijke LH pulsen hadden., Deze twee meisjes illustreren opnieuw de complexiteit van het onderscheiden van wie behandeling nodig heeft. Soortgelijke meisjes moeten regelmatig een herhaalde evaluatie ondergaan, waarbij ze letten op de snelheid van puberale progressie, veranderingen in voorspelde lengte en bepaling als ze voldoen aan het biochemische criterium voor de behandeling, wat de uitkomst van hun volwassen lengte kan verbeteren.

Neely et al. (8) onderzocht 49 meisjes met klinische tekenen van echte vroegrijpe puberteit, en melden dat een baseline LH van meer dan 0.,3 IU/L of een GnRH-gestimuleerde LH piek van meer dan 5 IU / L (door de nieuwere ICMA gebruikend 2e Internationale Norm van de Wereldgezondheidsorganisatie, menselijke slijmachtige LH 80/522) kan Diagnostisch van vroegrijpe puberteit zijn (7, 8). Een paar meisjes met echte vroegrijpe puberteit werden nog steeds gemist met behulp van deze criteria. Zoals gesteld door Palmert et al., meer studies met de nieuwere analyses kunnen onze definitie van pubertale hpga-activiteit verbeteren.

Estradiolspiegels zijn niet betrouwbaar voor de diagnose van vroegrijpe puberteit., Terwijl sommige meisjes de duidelijk pubertale estradiolniveaus presenteren, presenteren veel meisjes met estradiolniveaus onder de opsporingslimiet van beschikbare RIAs, zoals in de meisjes die door Palmert et al worden gemeld. Wij onderzoeken het potentiële nut van een ultragevoelige estradiolanalyse in de evaluatie van vroegrijpe puberteit (9, 10).

hebben alle kinderen met echte idiopathische vroegrijpe puberteit behandeling nodig?

Fontoura et al. (11) beschreef een langzaam progressieve vorm van vroegrijpe puberteit, waarin de pubertale ontwikkeling vroeg begon maar langzaam vorderde., Ze beschreven 15 meisjes met klinische tekenen van vroegrijpe puberteit vóór de leeftijd van 8 jaar, maar met Ba vooruitgang minder dan 2 jaar boven CA. De meisjes werden niet behandeld en behielden de voorspelde lengte gedurende 2 jaar van de follow-up. Ze vergeleken deze groep met nog eens 19 meisjes met vroegrijpe puberteit en Ba vooruitgang groter dan 2 jaar boven CA. De tweede groep had lagere voorspelde hoogten bij aanvang en werd behandeld. De onbehandelde groep had lagere piek LH-spiegels dan de behandelde groep. Omdat de tweede groep werd behandeld, weten we niet of ze allemaal snel vooruit zouden zijn gegaan., Tien van de 19 hadden een LH-piekniveau van minder dan 15 IU/L. nogmaals, de conclusie is dat niet alle meisjes behandeling nodig hebben, maar het kan niet worden geconcludeerd dat de mate van vooruitgang van BA altijd kan onderscheiden welke gevallen van puberteit moeten worden behandeld. Dertien van de 20 patiënten beschreven door Palmert et al. had een voorschot van meer dan 2 jaar.

Kreiter et al. (12) beschreven 7 meisjes met vroegrijpe puberteit bij wie de voorspelde volwassen lengte gedurende 2 jaar van follow-up zonder behandeling werd gehandhaafd., Zij behandelden 14 meisjes met vroegrijpe puberteit die een verlies in voorspelde hoogte van ten minste 5 cm hadden door twee Ba bepalingen met een tussenpoos van ten minste 5 maanden of een voorspelde hoogte van minder dan 152,5 cm. Zeven meisjes die niet aan deze criteria voldeden, werden niet behandeld. De groepen verschilden niet in termen van gonadotrofinetests, hoewel individuele testresultaten niet werden gegeven. Beide groepen hadden een verbetering in voorspelde hoogte over de twee jaar. Ter vergelijking, merk op dat 2 van de meisjes in de Palmert et al. studie bereikte uiteindelijke hoogten van minder dan 152,5 cm, een criterium Kreiter et al., zou gebruikt hebben om de behandeling te starten.

wie moet worden behandeld?

elk meisje met vroegrijpe lichamelijke tekenen van puberteit, significant gevorderd BA, verminderde voorspelde lengte en een puberale respons op gonadotrofinetests moet worden behandeld met GnRH-agonisten om de puberale progressie te onderdrukken en de lengte van volwassenen te verbeteren., Het probleem blijft dat elk van deze variabelen (leeftijd van geschikte puberteit, definitie van significante Ba vooruitgang, definitie van verminderde voorspelde lengte, en definitie van een pubertale respons op gonadotropin testen) nog steeds niet goed gedefinieerd is en verschillend wordt benaderd door verschillende onderzoekers. Er zijn veel meisjes met een ondubbelzinnige evaluatie die behandeling verdienen. Het zijn de meisjes met een twijfelachtige evaluatie van een of meer van de bovenstaande variabelen die veel aandacht en bewustzijn van de arts nodig hebben dat behandeling niet altijd nodig is., Niemand heeft nog absolute criteria vastgesteld om te bepalen wie baat zal hebben bij de behandeling. Follow-up is uiterst belangrijk bij alle meisjes, omdat het na verloop van tijd duidelijk kan worden wie behandeling nodig heeft. Een schatting van de volwassen lengte lijkt de belangrijkste voorspeller te zijn, zoals gerapporteerd door Fontoura et al. (11) en Kreiter et al. (12). De meisjes in de Palmert et al. de studie werd geselecteerd door alleen gonadotrofinetests. Alle meisjes die niet worden behandeld, hebben follow-up nodig om de puberale progressie, voorspelde lengte, puberale gonadotrofinenspiegels en mogelijk voordeel van de behandeling te evalueren., Meisjes met echte vroegrijpe puberteit zal blijven snel door de puberteit, zodat herhaalde lichamelijke onderzoeken zal het vermoeden van wie moet herhalen gonadotrofine testen en mogelijke behandeling verhogen. Meisjes die geen behandeling nodig hebben zullen langzaam vooruitgaan of niet duurzaam zijn zoals beschreven in het rapport van dit maand door Palmert et al., Omdat het belangrijk is om meisjes te behandelen met een ondubbelzinnige evaluatie, zal het moeilijk zijn om absolute criteria voor de behandeling op dit punt te verkrijgen, omdat er geen echte vergelijking van onbehandelde meisjes met meer geavanceerde bot leeftijd of meer verminderde voorspelde lengte zal zijn. Er moet echter meer onderzoek worden gedaan om te proberen te onderscheiden welke criteria moeten worden gebruikt. Palmert et al. verslag follow-up bij meisjes die de uiteindelijke hoogte hebben bereikt. Langere follow-up, met inbegrip van de uiteindelijke lengte informatie in de andere onbehandelde serie (11, 12), kan ook helpen bij het definiëren van criteria voor de behandeling.

wat kunnen we concluderen?,

onze definitie van vroegrijpe puberteit wordt nog steeds verduidelijkt, zowel vanuit het perspectief van de leeftijd van fysieke veranderingen als vanuit de interpretatie van gonadotrofinen. Bovendien hebben niet alle kinderen met schijnbaar echte vroegrijpe puberteit medische interventie nodig. Palmert et al. hebben een groep meisjes beschreven die de juiste fysieke kenmerken van vroegrijpende puberteit hebben, sommige met gevorderde botrijping en sommige zonder, maar geen met biochemisch bewijs van pubertale hpga-activiteit, van wie de meeste duidelijk geen behandeling nodig hadden., Daarnaast hebben anderen gebruik gemaakt van Ba advance criteria (11) of voorspelde lengte prognose (12) om te bepalen wie te behandelen, zelfs wanneer meisjes voldoen aan een biochemische definitie van vroegrijpe puberteit, en hebben ook aangetoond dat niet alle meisjes behandeling nodig hebben.

geen van de onbehandelde meisjes beschreven door Fontoura (11), Kreiter (12), of Palmert et al. (1) had een snelle progressie van hun puberteit., In gevallen van mogelijke vroegrijpe puberteit die twijfelachtig zijn (CA tussen 5-8 jaar, BA niet zo gevorderd, voorspelde hoogte nog steeds dicht bij MPH, en/of GnRH testen onduidelijk), is het belangrijk om adequate follow-up te verkrijgen met inbegrip van zorgvuldig onderzoek van de snelheid van progressie van fysieke veranderingen, lineaire groei, bot rijping, schattingen van volwassen lengte, en gestimuleerde gonadotropin niveaus, om te bepalen welke meisjes behandeling nodig hebben., Meer studies met de nieuwere gevoeligere gonadotropin analyses en misschien studies met gevoeligere estradiol analyses zijn nodig om te bepalen of wij de puberteit nauwkeuriger kunnen definiëren en om te bepalen welke kinderen van behandeling zullen profiteren.