Abstract
Anti-Ro / SSA antilichamen behoren tot de meest frequent gedetecteerde autoantilichamen tegen extraheerbare nucleaire antigenen en zijn geassocieerd met systemische lupus erythematosus (SLE) en Sjögren ‘ s syndroom (SS). Hoewel de aanwezigheid van deze autoantibodies één van de criteria voor de diagnose en classificatie van SS is, worden zij ook soms gezien in andere systemische auto-immune ziekten., In de laatste decennia, is de kennis van het overwicht van anti-Ro/SSA antilichamen in diverse auto-immune ziekten en symptomen uitgebreid, en het klinische belang van deze antilichamen neemt toe. Niettemin is de pathologische rol van de antilichamen nog steeds slecht begrepen. In dit artikel vatten we de mijlpalen van het anti-Ro/SSA autoantilichaam systeem samen en geven we nieuwe inzichten in de associatie tussen de autoantilichamen en de pathogenese van auto-immuunziekten.
1., Systemische auto-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematosus (SLE) en het syndroom van Sjögren (SS), zijn een categorie van medische aandoeningen die meerdere organen aantasten en gerelateerd zijn aan auto-immuunresponsen. Deze worden algemeen gekenmerkt door de ontwikkeling van autoantibodies tegen intracellular autoantigens. In feite, baseren de diagnose, classificatie, en prognose vaak op specificiteit en niveaus van de autoantibodies, naast klinische symptomen en andere laboratoriumevaluaties., Onder autoantigenen, extraheerbare nucleaire antigenen (ENA) zijn oplosbare cytoplasmische en nucleaire componenten met meer dan 100 verschillende antigenen beschreven. De belangrijkste antigenen die in immunologische laboratoria voor opsporing worden gebruikt zijn Ro, La, Sm, RNP, Scl-70, en Jo1 . Anti-Ro/SSA en anti-La/SSB antilichamen behoren tot de meest gedetecteerde auto-antilichamen tegen ENA en zijn traditioneel geassocieerd met SLE, SS, subacute cutane lupus erythematosus (SCLE) en neonatale lupus erythematosus (NLE) ., Anti-Ro/SSA en anti-La / SSB kunnen worden gedetecteerd bij respectievelijk 70-100% en 40-90% van patiënten met SS, en de aanwezigheid van deze auto-antilichamen is een van de criteria voor de diagnose en classificatie van SS .
Anti-Ro/SSA en anti-La / SSB antilichamen werden oorspronkelijk beschreven in 1961 als twee precipiterende antilichamen die reageren met antigenen in extracten van speekselklieren en traanklieren van patiënten met SS, respectievelijk SjD en SjT genoemd . SjD-antigeen werd gemeld om ongevoelig voor trypsine of hitte te zijn, terwijl SjT-antigeen door dezelfde behandeling kon worden vernietigd., In 1969, Clark et al. beschreven de aanwezigheid van antilichamen in de sera van patiënten met SLE die reageerden met ribonucleoproteïne (RNP) antigenen aanwezig in extracten van konijnen en menselijke milt . De auteurs noemden het antilichaam “anti-Ro antilichaam” naar de oorspronkelijke patiënt bij wie de antilichamen werden geïdentificeerd. Dezelfde groep vond ook antilichamen tegen een ander oplosbaar cytoplasmatisch RNA-eiwitantigeen, “La”. Rond dezelfde tijd merkten Alspaugh en Tan het bestaan op van auto-antilichamen in de sera van veel SS-patiënten, die reageren met antigenen die “SSA” en “SSB” worden genoemd ., SSB-antigeen werd ook beschreven als” Ha”, een antigeen gericht door sera van patiënten met SLE en SS . Later werd aangetoond dat Ro en La antigenisch identiek waren aan SSA en SSB .
hoewel anti-Ro/SSA-antilichamen voornamelijk worden gevonden bij patiënten met SLE en SS, worden ze soms ook gezien bij andere systemische auto-immuunziekten, zoals systemische sclerose (SSc), polymyositis/dermatomyositis (PM/DM), gemengde bindweefselziekte (mctd) en reumatoïde artritis (RA) .,
hoewel deze anti-Ro/SSA-antilichamen al tientallen jaren worden gebruikt als een nuttige diagnostische marker voor SLE en SS, moet de pathologische significantie van de antilichamen nog worden opgehelderd. In dit artikel vatten we de mijlpalen van de anti-Ro/SSA auto-antilichamen samen en geven we nieuwe inzichten in de associatie tussen de auto-antilichamen en auto-immuunziekten.
2. Twee autoantigenen tot SSA autoantilichamen, Ro52 en Ro60
in 1981, Lerner et al. toonde aan dat de ro-antigenen met kleine cytoplasmic RNAs associëren en Ro-ribonucleoproteins (Ro-RNP) deeltjes vormen ., Later, werden de antigenen van Ro gevonden om uit twee verschillende proteã nen, Ro60 en Ro52 te bestaan. Het doelantigeen voor anti-Ro autoantibodies werd eerst geà dentificeerd als proteã ne 60 kDa, die als RNP-complexen met kleine cytoplasmic RNAs (hy-RNA) in 1984 bestaat . Vervolgens werd aanvullend DNA (cDNA) van Ro60 gekloond . Ben-Chetrit et al. voor het eerst ontdekt dat een 52 kDa eiwit, genaamd Ro52, was een deel van de ro antigenen in 1988 , en drie jaar later cDNA van menselijke Ro52 werd gekloond . In mensen, is het ro60 gen ongeveer 32 kb in grootte, die op chromosoom 19 wordt gevestigd, terwijl het ro52 Gen 8 is.,8 kb in grootte, gelegen op chromosoom 11. Hoewel de ro52-proteã ne aanvankelijk werd voorgesteld om deel uit te maken van het ro-hy-RNA-complex met Ro60 , slaagden de latere studies er niet in om een directe interactie van de proteã nen te bevestigen . De recente studies verstrekten bewijsmateriaal dat Ro52 en Ro60 aan verschillende celcompartimenten worden gelokaliseerd en dat anti-Ro52 en anti-Ro60 antilichamen verschillende klinische verenigingen hebben . Aldus blijft het nog onduidelijk waarom autoantilichamen aan deze twee proteã nen zo nauw verbonden zijn.,
Ro52 is een interferon-(IFN)-induceerbaar eiwit , en het wordt ook geïnduceerd door een virale infectie of TLR-binding (Toll-like receptor) via Type I IFN-inductie . Na de eerste demonstratie van ro52 ubiquitin E3 ligase activiteit door Wada et al. andere groepen hebben verschillende rapporten gepubliceerd ter ondersteuning van de conclusie . Recente studies, met inbegrip van ro52 gen verstoring studies, suggereren dat Ro52 is een negatieve regulator voor pro-inflammatoire cytokine productie. Yoshimi et al., merkte een toename op van de productie van NF-kB-afhankelijke cytokines, zoals IL-1β, TNFa en IL-6, die werd waargenomen in fibroblasten in vergelijking met wild-type fibroblasten . Gegevens die in overeenstemming zijn met dit rapport zijn gepubliceerd door een andere groep . Een andere groep meldde dat ro52-deficiënte muizen ongecontroleerde ontsteking en systemische auto-immuniteit ontwikkelen als gevolg van kleine weefselschade veroorzaakt door oormerken ., Bij deze muizen lieten beenmerg-afgeleide macrofagen en splenocyten van de gemuteerde muizen na TLR-activering meer inflammatoire cytokines, IL-6, TNFa, type I IFN en IL-23 vrij in vergelijking met wild type.
verschillende studies suggereren mogelijke associaties tussen allelische polymorfismen van Ro52 en de ziektegevoeligheid en verhoogde anti-Ro52 antilichamen in SLE en SS . Verder is ongeveer een dubbele toename van de expressie van ro52 transcripten in perifere bloed mononucleaire cellen (PBMC) van patiënten met SLE en SS in vergelijking met gezonde controles gemeld .,
aan de andere kant bindt Ro60-antigeen aan ~100 nt noncoding RNAs, hY-RNA genoemd . Het werd onlangs gemeld dat de ro60-proteã ne, die een ringvorm hebben, aan misfolded noncoding RNAs in gewervelde kernen bindt en als kwaliteitscontrolepost voor RNA misfolding met moleculaire chaperones voor defecte RNAs dienst doet . Misfolded RNAs worden gericht door Ro60 voor degradatie . De muizen die het ro60-eiwit missen, ontwikkelen een auto-immuunsyndroom dat wordt gekenmerkt door autoantilichaam-productie, glomerulonefritis en verhoogde gevoeligheid voor bestraling met ultraviolet licht ., Aldus, kan Ro60 een rol hebben om tegen auto-immune reactie te beschermen.
3. Epitopen op Ro autoantigenen
verschillende studies toonden aan dat epitopen van ro52-en Ro60-eiwitten verschillende conformationele afhankelijkheid hebben . Op het ro52-eiwit herkennen de meeste sera lineaire epitopen in het gedenatureerde molecuul, over het algemeen gelegen in de leucine-ritssluiting en niet uitgedrukt op het oppervlak van het inheemse eiwit. In tegenstelling, zijn de epitopes die door anti-ro60 antilichamen worden erkend hoogst conformational en verliezen de antilichamen grotendeels de bindende activiteit aan de gedenatureerde proteã ne.
Dörner et al., toonde aan dat het centrale gebied, aminozuur (aa) 153-245, het belangrijkste immunogene gebied van antigeen ro52 is, en de sterkste antigene epitopen binnen het gebied van aa 197-245 met inbegrip van het leucine ritssluitingsmotief worden gevestigd . De antilichaamresponsen worden gericht tegen dit belangrijke antigenic gebied ongeacht de onderliggende auto-immune ziekten, hoewel de opvallend verschillende niveaus van antilichamen en de erkenning van epitopes op aa 153-196 met verschillende ziekteuitdrukkingen kunnen worden gerelateerd., Vervolgens bleken sera van patiënten met SS heterogeen te reageren op polyubiquitylated Ro52, waarschijnlijk vanwege hun verschillende antigene epitopen .
McClain et al. beschreven dat de aanvankelijke epitope op Ro60, voorafgaand aan klinisch ziektebegin, peptide, aa 169-180 omvat . Deze epitoop kruis-reageert direct met een peptide, aa 58-72, van het Epstein-Barr virus nucleaire antigeen-1 (EBNA-1). De gegevens ondersteunen de hypothese dat de Epstein-Barr virusinfectie een vermoedelijk triggerend effect had door de ontwikkeling van auto-antilichamen aan Ro60 door moleculaire nabootsing te verbeteren .,
Polyclonale klasse-geschakelde anti-Ro-en anti-La-responsen kunnen worden opgewekt door immunisatie van normale muizen met recombinant la-eiwit . In dit proces, werd de productie van autoantilichamen aan verschillende niet overlapping gebieden van La veroorzaakt. Bovendien induceert dezelfde immunisatie snel de productie van specifieke ro60-antilichamen. Omgekeerd produceerden muizen die geïmmuniseerd waren met het ro60-eiwit anti-La-antilichamen., Deze intra – en intermoleculaire verspreiding van autoantilichaamrespons suggereert dat de ontwikkeling van autoantilichaams aan veelvoudige componenten van het ro/La RNP complex de aanvankelijke reactie op één enkele epitope kan volgen en als algemene verklaring voor het verschijnen van gemengde autoantilichaampatronen in verschillende systemische auto-immune ziekten kan voorstellen.
de toegankelijkheid van Ro/La complex voor het immuunsysteem is nog onbekend., Gebaseerd op de antigeen-gedreven immune reactiehypothese, stellen verscheidene werken voor dat het met een abnormale uitdrukking op de celoppervlakte als gevolg van uvbestraling , oxydatieve spanning , TNFa-behandeling , virale besmetting , of estradiolbehandeling zou kunnen worden gerelateerd . Een ander mechanisme voor de productie van anti-Ro en anti-La antilichamen zou gerelateerd kunnen zijn aan antigeen-bevattende apoptotische puin tijdens geprogrammeerde celdood .
4., Anti-Ro antilichamen en demografische kenmerken
Anti-Ro antilichamen kunnen alleen worden gedetecteerd in veel sera, terwijl anti-La antilichamen gewoonlijk vergezeld gaan van anti-Ro antilichamen. HLA klasse II fenotype kan epitope verspreiding ondersteunen. De aanwezigheid van anti-Ro-en/of anti-La-antilichamen wordt opvallender geassocieerd met HLA-DR3 en/of HLA-DR2 . HLA-DR3 wordt geassocieerd met zowel anti-Ro als anti-La antilichaamproductie terwijl HLA-DR2 anti-SSA antilichaamsynthese bevordert . HLA-DQ-allelen zijn ook gekoppeld aan anti-Ro-en anti-La-antilichaamresponsen., Zowel DQ1 als DQ2 allelen worden geassocieerd met hoge concentraties van deze auto-antilichamen . De gegevens van restriction fragment length polymorphism (RFLP) analyse toonden ook aan dat HLA-DQ allelen gerelateerd zijn aan anti-Ro antilichaamrespons . In dit onderzoek hadden alle patiënten met anti-Ro antilichamen een glutamineresidu op positie 34 van het buitenste domein van de dqa1-keten en/of een leucine op positie 26 van het buitenste domein van de dqb1-keten., Patiënten met zowel anti-Ro-als-La-antilichamen hadden meer kans op alle vier hun dqa1/DQB1-ketens die deze aminozuurresiduen bevatten dan anti-Ro-negatieve SLE-patiënten of controles. Deze gegevens impliceren specifieke aminozuurresiduen op zowel dqa1-als DQB1-ketens die zich bevinden op de vloer van de antigeenbindingssleuf van de HLA-dqa1:B1 heterodimer.
Ro52 is een immunologisch onafhankelijk autoantilichaam systeem, en anti-Ro52 antilichamen kunnen bestaan zonder de aanwezigheid van gelijktijdige anti-Ro60 antilichamen in systemische auto-immuunziekten. Peene et al., gevonden dat anti-ro52 antilichamen precipitine negatief zijn, niet opgepikt door Ro enzym-verbonden immunosorbent analyses (ELISA) gebaseerd op natuurlijke ro proteã nen, en hebben geen specifiek antinuclear antilichaam (ANA) fluorescentie bevlekken patroon . Als gevolg daarvan worden anti-ro52-antilichamen vaak niet gedetecteerd door klassieke ro-detectiemethoden, die een bias hebben voor de reactiviteit tegen Ro60. Bovendien, Schulte-Pelkum et al. toonde aan dat anti-Ro52 en anti-Ro60 reactiviteiten elkaar kunnen maskeren en dat meer dan 20% van RO positieve sera onopgemerkt kan blijven in analyses die gemengde antigenen gebruiken ., Daarom adviseerden de auteurs dat anti-Ro52-en anti-Ro60-antilichamen afzonderlijk moesten worden getest.
Er bestaat een document waaruit blijkt dat de prevalentie van geïsoleerde anti-Ro52-antilichamen ongeveer 0,5% bedroeg en dat detectie niet tot enig significant klinisch voordeel leidde omdat het nooit de enige verklaring voor de symptomen was . Aan de andere kant toonden verschillende groepen het belang aan van afzonderlijke detectie van anti-Ro52-en anti-Ro60-antilichamen bij de diagnose en in het bijzonder bij patiënten met myositis ., In een recente studie was de frequentie van anti-Ro52-antilichamen vergelijkbaar met die van anti-Ro60 in alle groepen behalve de myositis – (35,4% versus 0,0%) en SSc – (19,0% versus 6,0%) – cohorten, waarbij gebruik werd gemaakt van de consensus van drie verschillende laboratoriummethoden . In dezelfde studie varieerden de percentages anti-Ro52-antilichamen die zonder anti-Ro60-antilichamen werden gedetecteerd ook van 5,4% in SLE bij kinderen tot 35,4% in de myositis-groep. In de SS-groep had 63,2% van de anti-Ro52-antilichaampositieve sera ook auto-antilichamen tegen Ro60.
sinds Rutjes et al., in 1997 werd anti-Ro52-reactiviteit gevonden bij 58% van anti-Jo-1 antilichaam-positieve myositis sera ; verschillende groepen bevestigden de gegevens in volgende onderzoeken . De gemiddelde samenloop van reactiviteit tegen Ro52 en Jo-1 was 70% (, odds ratio = 14,17,) in anti-Jo-1 antilichaam-positieve sera van myositis patiënten in een recente studie . Deze waarnemingen suggereren ook eerdere conclusies dat anti-Ro52 antilichaam inderdaad een onafhankelijke autoantilichaam voor myositis .
Anti-Ro52-antilichamen worden vaak gecoëxpresseerd met antilichamen tegen oplosbaar leverantigeen (SLA) ., De aanwezigheid van anti-Ro52-antilichamen is gemeld bij 77-96% van de patiënten met anti-SLA-antilichamen en patiënten met duale antilichamen hadden een hogere frequentie van HLA DRB1 en een lagere incidentie van HLA DRB1 dan patiënten met alleen anti-Ro52-antilichamen.
5. Anti-Ro antilichamen en auto-immuunziekten
Anti-Ro antilichamen zijn de meest voorkomende auto-antilichamen onder vele auto-immuunziekten, hoewel hun pathologische rol nog steeds controversieel is . Klinische manifestaties gerelateerd aan anti-Ro antilichamen zijn samengevat in Tabel 1.
5.1., SLE en SS
Anti-Ro antilichamen worden vaak waargenomen in samenhang met SLE , SS/SLE overlap syndroom , SCLE en NLE . In tegenstelling, wordt Anti-La antilichaam nauwer geassocieerd met SS. Anti-Ro-antilichamen kunnen worden gedetecteerd bij respectievelijk 70-100% en 40-90% van de patiënten met SS en SLE, terwijl anti-La-antilichamen kunnen worden gedetecteerd bij respectievelijk 35-70% en 45% van de patiënten met SS en SLE . SLE-patiënten met C2-en C4-deficiëntie hebben meestal anti-Ro-antilichamen met cutane manifestaties en polyartritis, zonder renale of CZS-kenmerken .,
Anti-Ro-en anti-La-antilichamen worden eerder gevonden dan andere SLE-gerelateerde auto-antilichamen, zoals anti-dsDNA, anti-ribonucleoproteïne (RNP) en anti-Sm-antilichamen, en zijn gemiddeld 3,4 jaar vóór de diagnose van SLE aanwezig . Een ander document toont ook aan dat het autoantilichaam type dat eerst vóór het begin van symptomen verschijnt anti-ro antilichamen is die bij een gemiddelde van 6.6 jaar verschijnen . Sommige groepen suggereren een nauw verband tussen anti-Ro antilichamen en SLE, met het ontstaan van symptomen na de leeftijd van 50 jaar ., Er zijn tegenstrijdige gegevens over de correlatie tussen anti-Ro-antilichaamtiters en ziekteactiviteit tijdens het verloop van SLE en SS .
Anti-Ro antilichamen zijn in verband gebracht met fotosensitiviteit, SCLE, cutane vasculitis (palpabele purpura) en hematologische stoornis (anemie, leukopenie en trombocytopenie) . Interstitiële pneumonitis is ook nauw geassocieerd met anti-Ro antilichamen bij patiënten met SLE, maar er zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor een directe betrokkenheid van de antilichamen bij de pathogenese van de longziekte ., De relatie tussen anti-Ro antilichamen en niet-erosieve vervormende artritis, de artropathie van Jaccoud genoemd, is gemeld .
in SS, anti-Ro en anti-La antilichamen zijn aanwezig in het traanvocht van sommige patiënten en hun aanwezigheid in serum of traanvocht is geassocieerd met de ernst van keratoconjunctivitis sicca . Hoge titers van anti-Ro en anti-La antilichamen zijn ook geassocieerd met een hogere incidentie van extraglandulaire manifestaties, in het bijzonder purpura, leukopenie en lymfopenie .
5.2., NLE
NLE is een passief overgedragen auto-immuunziekte die optreedt bij sommige baby ‘ s van moeders met anti-Ro-en/of Anti-La-antilichamen . De ernstigste complicatie bij de pasgeborene is congenitaal compleet hartblok( CHB), wat optreedt bij 1-5% van dergelijke zwangerschappen en 6-25% van de daaropvolgende zwangerschappen met een eerder getroffen kind met CHB .,
sinds de jaren 1950 werd erkend dat auto-antilichamen van moeders de placenta kunnen passeren en dat foetussen van moeders met een auto-immuunziekte geïsoleerd congenitaal volledig atrioventriculair blok kunnen ontwikkelen dat al als een afzonderlijke klinische entiteit is erkend . In de vroege jaren 1980, werd een nauwe associatie tussen maternale anti-Ro en anti-La antilichamen en CHB aangetoond .
andere kenmerken van NLE worden vaak waargenomen na de geboorte en omvatten cutane huiduitslag, hematologische stoornis (trombocytopenie, leukopenie en anemie) en leverdisfunctie ., In tegenstelling tot CHB verdwijnen deze symptomen van NLE gewoonlijk binnen 6 maanden na de geboorte, samengaand met het tijdstip waarop de maternale antilichamen uit de bloedsomloop van de zuigelingen worden verwijderd.
in een recent artikel werd beschreven dat alle cardiale complicaties die werden gezien bij pasgeborenen geassocieerd waren met matige tot hoge (≥50 E / mL) maternale anti-Ro antilichaamspiegels, onafhankelijk van anti-La antilichaamtiters . De incidentie van CHB was 5% voor prospectief gescreende foetussen met hoge anti-Ro antilichaamspiegels (≥50 E/mL; odds ratio: 7,8) en 0% voor degenen die werden blootgesteld aan lagere titers., Aan de andere kant hadden zuigelingen met prenatale blootstelling aan hoge titers anti-La antilichamen (≥ 100 E/mL) het meest waarschijnlijk noncardiac manifestaties van NLE, met een incidentie van 57% (odds ratio: 4,7). Deze bevindingen suggereren dat de concentratie van maternale auto-antilichamen, in plaats van hun aanwezigheid, geassocieerd is met de ontwikkeling van NLE. Dus foetale echocardiografie moet worden gereserveerd voor vrouwen met hoge anti-Ro antilichaamtiters .,
aangezien de meeste moeders van pasgeborenen met NLE geen bindweefselziekte hebben, kan een eerdere suggestie dat alle zwangere vrouwen moeten worden gescreend op anti-Ro antilichamen, ongeacht hun symptomen of klinische status, als redelijk worden beschouwd .
5.3. Andere auto-immuunziekten
Anti-Ro antilichamen worden ook gevonden bij 3-11% van de patiënten met SSc en geassocieerd met sicca symptomen en ernstige pulmonale betrokkenheid . Anti-Ro antilichamen zijn detecteerbaar bij 5-15% van de patiënten met idiopathische inflammatoire myopathie, waaronder polymyositis (PM) en dermatomyositis (DM)., PM / DM-patiënten met anti-Ro-antilichamen vertoonden vaak een specifieke reactiviteit tegen Ro52 zonder Ro60 . De aanwezigheid van anti-Ro52 antilichamen wordt geassocieerd met anti-Jo-1 antilichamen of andere anti-aminoacyl transfer RNA synthetase (ARS) antilichamen . De coëxistentie van anti-Ro en anti-Jo-1 antilichamen lijkt verband te houden met een ernstigere interstitiële longziekte in vergelijking met patiënten met alleen anti-Jo-1 antilichamen .
Anti-Ro antilichamen worden gedetecteerd bij 3-15% van de patiënten met RA ., De meeste RA-patiënten met anti-Ro-antilichamen hebben dezelfde extra-articulaire kenmerken, zoals sicca, fotosensitiviteit, purpura, leukopenie, anemie en hypocomplementemie . Sommige auteurs hebben ook een sterke associatie tussen Anti-ro antilichamen en de ontwikkeling van bijwerkingen door behandeling met goudzouten of D-penicillamine genoemd . In een recent rapport worden anti-Ro antilichamen voorgesteld als een onafhankelijke factor geassocieerd met een onvoldoende respons op tumornecrosefactor (TNF) remmers bij patiënten met RA .,
Anti-Ro52 antilichamen hebben een hoge specificiteit bij primaire biliaire cirrose( PBC), een auto-immuunleverziekte. Ze worden gevonden bij 28% van de patiënten met PBC en in een meer gevorderd histologisch Stadium . Hogere serumbilirubine-en IgM-spiegels op het moment van diagnose zijn gerelateerd aan anti-Ro52-antilichamen. Antilichamen tegen Ro52 worden ook gedetecteerd bij 38% van de patiënten met type 1 auto-immune hepatitis, en zij, samen met anti-SLA antilichamen, zijn onafhankelijk geassocieerd met de ontwikkeling van cirrose en leverdood of levertransplantatie .
6., Pathogene rol van Anti-Ro-antilichamen
hoewel de pathogene rol van auto-antilichamen bij auto-immuunziekten nog niet is opgehelderd, zijn hypothesen naar voren gebracht die erop wijzen dat anti-Ro-antilichamen een directe rol kunnen spelen bij het beschadigen van weefsels. UV-bestraling induceert de novo synthese van de ro-antigenen in zowel het cytoplasma als de kern in keratinocyten . Bovendien, UV-straling verhoogt de uitdrukking van de antigenen op de celoppervlakte , het verbeteren van de mogelijkheid van directe verwonding van keratinocyten door anti-ro antilichamen ., Op basis van de gegevens ontwikkelde Norris een hypothetisch model van de pathogenese van fotosensitiviteit . (1) UV-blootstelling leidt tot een verhoogde synthese en expressie van Ro-antigeen op het oppervlak van epidermale keratinocyten; (2) anti-Ro-antilichamen van de circulatie binden aan de antigenen op het celoppervlak; (3) De Fc-domeinen van de gebonden anti-Ro-antilichamen worden herkend door lymfocyten, wat leidt tot keratinocytendood., Deze hypothese was consistent met de volgende studie waaruit bleek dat fotosensitiviteit en titer van circulerende anti-Ro/anti-La antilichamen direct gecorreleerd waren met de expressie van Ro-en La-antigenen in huidspecimens van patiënten met SLE . Patiënten met SS en SLE met anti-Ro en/of anti-La antilichamen vertonen echter slechts zelden lichtgevoeligheid .
aanvullend bewijs voor een directe pathogene rol van anti-Ro en anti-La kan worden gevonden in studies van NLE., De cardiale schade is gerelateerd aan de expressie van RO en La antigenen in foetaal hartweefsel van de 18e tot 24e week, met name gelegen op het oppervlak van cardiale myocyten . Eerdere studies toonden aan dat de binding van anti-Ro en/of anti-La antilichamen aan apoptotische cardiocyten hun verwijdering door gezonde cardiocyten tijdens het fysiologische cel deletieproces in embryogenese belemmert . Het verhoogt ook urokinase plasminogeen activator- (UPA -) / UPA receptor-(uPAR -) afhankelijk plasminogeen en TGF-β activering ., Opnieuw, is het nog onduidelijk waarom NLE zich in slechts sommige maar niet alle aan antilichamen blootgestelde foetussen ontwikkelt.
interessant is dat sommige anti-Ro antilichaam-positieve volwassen patiënten met bindweefselziekte stoornissen in cardiale repolarisatie kunnen hebben. Significant verhoogde gemiddelde gecorrigeerde QT (QTc) intervallen waren aanwezig bij Anti-Ro antilichaam-positieve patiënten in vergelijking met anti-Ro antilichaam-negatieve personen . Het verlengde QTc-interval lijkt direct toe te schrijven aan de elektrofysiologische interferentie van anti-Ro-antilichamen met de remming van de IR-stroom in cardiale myocyten ., Ventriculaire aritmieën kunnen ook vaker voorkomen bij mensen met anti-Ro antilichamen .
bestaat de mogelijkheid dat anti-Ro-antilichamen in de cel Ro-antigenen ontmoeten? Onlangs, is het gemeld dat IgG het cytoplasma van niet-immune cellen door het celmembraan samen met virus kan ingaan . In dit document, doet ro52 dienst als cytosolic IgG receptor; het rekruteert snel binnenkomend antilichaam-gebonden virus en richt het aan de proteasomal degradatie via zijn E3 ubiquitin ligase activiteit. Dit stelt de mogelijkheid voor van intracellular autoantigen-autoantibody interactie., Een recent rapport toont aan dat anti-ro52 antilichamen de E3 ligase activiteit van Ro52 remmen door sterisch de E2/E3 interactie tussen Ro52 en UBE2E1 te blokkeren . Hoewel het nog moet worden onderzocht of er voldoende anti-Ro52 auto-antilichamen cellen kunnen binnendringen om ro52-functie als negatieve pro-inflammatoire cytokineregulator voldoende te remmen, kan deze remming bijdragen aan de pathogenese van SLE en SS door ro52-gemedieerde ubiquitylatie te remmen.
7., Conclusies
hoewel anti-Ro-antilichamen zijn gebruikt als een nuttige diagnostische marker voor SLE en SS, zijn zij de meest voorkomende auto-antilichamen onder verschillende auto-immuunziekten. Bovenal worden anti-ro52 antilichamen specifiek geassocieerd met myositis, SSc, en PBC. Voorts zijn anti-ro52 antilichamen verwant aan een verscheidenheid van symptomen in auto-immune ziekten. Daarom moet een afzonderlijke meting van anti-Ro52-en anti-Ro60-antilichamen klinisch nuttig zijn., Anti-ro52 antilichamen kunnen pathologische rollen hebben niet alleen door weefsels direct te beschadigen, maar ook door de activiteit van ro52-antigenen te remmen. Verder onderzoek naar het ro autoantigen-autoantibody systeem kan een nieuwe strategie bieden voor de behandeling van auto-immuunziekten.
belangenconflict
De auteurs hebben geen financieel belangenconflict.
Dankbetuigingen
De auteurs danken De heer Tom Kiper voor zijn recensie van het artikel. Dit werk werd ondersteund door onderzoeksbeurzen van de Japan Society for the Promotion of Science KAKENHI (nr. 23791118) (R., Yoshimi) en Kanagawa Nanbyo Study Foundation (R. Yoshimi). Dit werk werd ook gedeeltelijk ondersteund door het intramurale programma van NIMD, National Institutes of Health, USA.