Abstract
objectief. Om clinici te voorzien van evidence-based richtlijnen voor de dosering van ijzertherapie bij patiënten met bloedarmoede door ijzertekort (Ida), hebben we een studie uitgevoerd waarin de voordelen van een hogere cumulatieve dosis intraveneus (IV) ijzer worden onderzocht dan wat gewoonlijk wordt toegediend. Methode. We analyseerden eerst individueel 5 klinische studies, waarbij we het totale ijzertekort over alle patiënten met behulp van een gemodificeerde Ganzoni-formule gemiddelde; We analyseerden vervolgens ook 2 grotere klinische studies., Voor de tweede van de grotere studies (studie 7) vergeleken we ook de effectiviteit en herbehandeling vereisten van een cumulatieve dosis van 1500 mg ijzercarboxymaltose (FCM) tot 1000 mg ijzer sucrose (IS). Resultaat. Het gemiddelde ijzertekort werd berekend op 1531 mg voor patiënten in Studies 1-5 en 1392 mg voor patiënten in Studies 6-7. Het percentage patiënten dat opnieuw behandeld werd met I.V. ijzer tussen dag 56 en 90 was significant () lager (5,6%) in de groep met 1500 mg, vergeleken met de groep met 1000 mg (11,1%). Conclusie., Onze gegevens suggereren dat een totale cumulatieve dosis van 1000 mg I.V. ijzer onvoldoende kan zijn voor ijzersuppletie bij een meerderheid van de patiënten met IDA en een dosis van 1500 mg ligt dichter bij het werkelijke ijzertekort bij deze patiënten.
1. Inleiding
ijzer is een essentieel element en het evenwicht ervan moet worden gehandhaafd voor een goede fysiologische werking. Bloedverlies, een belangrijke oorzaak van ijzertekort, komt zeer vaak voor (bijv. vrouwen met menstruatie en patiënten met chronisch occult gastro-intestinale (GI) bloedverlies) en vereist een goede diagnose en behandeling ., Het therapeutisch beheer van IDA is voornamelijk gericht op de vervanging van ijzervoorraden . Terwijl mensen met ijzertekort zonder ontsteking kunnen reageren op orale ijzertherapie, is toediening van I .V. ijzer gunstig bij veel patiëntenpopulaties, inclusief patiënten met een ontsteking (als gevolg van bijvoorbeeld nierziekte, hartfalen of reumatologische aandoeningen), patiënten die oraal ijzer niet kunnen verdragen en patiënten die niet aan orale ijzertherapie voldoen., Zelfs onder de beste omstandigheden, wordt oraal ijzer niet goed verdragen, en patiënten zijn vaak nietadherent om een verscheidenheid van redenen, met inbegrip van ondraaglijke bijwerkingen en de behoefte aan meerdere dagelijkse doses . De vaak slechte absorptie van oraal ijzer kan bovendien bijdragen aan een suboptimale respons van de patiënt.
De hepcidinrespons bij bloedarmoedepatiënten met inflammatoire aandoeningen, zoals inflammatory bowel disease (IBD), remt de GI-absorptie van oraal ijzer . Bovendien beà nvloedt hepcidin ijzerhomeostase bij patiënten met gelijktijdige ontsteking (bijv., dit kan zowel orale als I .V. ijzersuppletie beperken en kan dienen om te verklaren waarom dergelijke patiënten ijzertekort blijven ondanks meerdere behandelingskuren.
kankergerelateerde anemie (CRA) heeft meerdere etiologieën, waaronder door chemotherapie geïnduceerde myelosuppressie, bloedverlies, functioneel ijzerdeficiëntie, erytropoëtine-deficiëntie als gevolg van nieraandoeningen en betrokkenheid van het merg bij de tumor., De meest voorkomende behandelingsopties voor CRA zijn ijzertherapie, erytropoëtisch-stimulerende middelen (ESA ‘ s) en transfusie van rode bloedcellen. Veiligheidsrisico ‘ s en beperkingen en vergoedingsproblemen met betrekking tot ESA-therapie voor CRA hebben geleid tot suboptimale behandeling. Velen geloven dat meer routinematig gebruik van IV ijzer voor CRA en chemotherapie-geïnduceerde bloedarmoede (CIA) geschikt is met het oog op bestaand bewijsmateriaal. Oncologiepatiënten bij wie de CIA met ESA ‘ s wordt behandeld, reageren bovendien beter op I .V. ijzertherapie dan op orale suppletie.,
Tabel 1 illustreert verschillende aandoeningen waarbij I. V.ijzertherapie gerechtvaardigd kan zijn.,>
(if hepcidin levels are not low)
Van .
ondanks gunstige effecten bij een breed scala van patiënten, kan de toediening van I .V. ijzer oxidatieve stress en andere inflammatoire veranderingen veroorzaken, en het risico-batenprofiel van i. v. ijzer wordt nog steeds geëvalueerd bij nierdialysepatiënten en bij patiënten met anemie als gevolg van andere chronische ziekten., De effecten op lange termijn van IV ijzerpreparaten zullen nader onderzoek in relevante klinische omgevingen vereisen, evenals de schadelijke effecten op lange termijn van allogene bloedtransfusies .
IV-ijzerpreparaten die momenteel in de VS zijn goedgekeurd, zijn vermeld in Tabel 2 . De aanbevolen cumulatieve vervangingsdosis voor veel van deze producten was ongeveer 1000 mg ijzer .,
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| CKD = chronic kidney disease; ESA = erythropoiesis-stimulating agent; IDA = iron deficiency anemia.,American Regent, Inc., is de human drug division van Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Shirley, NY. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
het totale ijzertekort in het lichaam van een patiënt kan worden berekend met behulp van de Ganzoni-formule (totale ijzerdosis = × 2,4 + ijzeropslag) . Omdat velen deze formule als onhandig beschouwen, wordt het niet consequent gebruikt in de klinische praktijk ., Hoewel het gebruik van de Ganzoni formule idealiter de beste manier is om de dosis te kiezen, is het onpraktisch, mede omdat productetiketten specifieke doseringsschema ‘ s vermelden. In de typische klinische praktijk worden doses efficiënter gekozen op basis van goedgekeurde productetiketten en lokale protocollen, en alleen in de Dexferrum (iron dextran injection, USP) en INFeD (iron dextran injection, USP) is de voorschrijfinformatie een gewichts-en HB-gebaseerde tabel beschikbaar om de totale ijzerbehoefte van een patiënt te berekenen met behulp van een vergelijkbare formule., Er zijn ook slechts een beperkt aantal richtlijnen voor de klinische praktijk met betrekking tot het gebruik van een totale cumulatieve repletiedosis I.V. ijzer bij IDA-patiënten en, zoals hierboven vermeld, wordt in de door de FDA goedgekeurde etikettering voor veel i. v. ijzerproducten een totale cumulatieve dosis van ongeveer 1000 mg aanbevolen. Momenteel is er geen consensus over de meest geschikte ijzertekortrepletie dosering bij patiënten met IDA, deels omdat de ijzerdosering die voor vrijwel alle onderzoeken werd geselecteerd grotendeels gebaseerd is op klinisch oordeel, klinische richtlijnen voor nefrologie, of beste schattingen van resultaten uit het verleden., In dit retrospectieve onderzoek onderzochten we systematisch het ijzerdeficit bij patiënten die I.V. ijzer kregen in klinische studies en onderzochten we de mogelijke voordelen (d.w.z. normalisatie van Hb en tijd tot herbehandeling met i. v. ijzer) van een hogere cumulatieve dosis i. v. ijzer dan wat gewoonlijk wordt toegediend, met als doel clinici praktische, evidence-based richtlijnen te geven voor het bepalen van de ijzerdoseringseisen bij een breed scala aan patiënten met IDA.
2. Materialen en methoden
In dit onderzoek gebruikten we dezelfde populatie die werd gerekruteerd uit eerdere klinische onderzoeken ., Deze studies voldeden aan de Amerikaanse federale regelgeving en werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en ten slotte werden protocollen en informed consent formulieren goedgekeurd door lokale of nationale institutionele review boards. Alle deelnemers aan deze studies verstrekten schriftelijke geïnformeerde toestemming. Patiëntendossiers/ – informatie werden geanonimiseerd en geà dentificeerd voorafgaand aan de analyse.
in Studies 1-5 (hieronder samengevat) was het ijzerdeficit (mg) van elke patiënt oorspronkelijk berekend en de dosis ijzer toegediend volgens een aangepaste Ganzoni-formule: gewicht van de patiënt in kg × × 2.,4 + 500, zoals gespecificeerd in elk onderzoeksprotocol. De Ganzoni-formule was aangepast voor gebruik in deze onderzoeken om eventuele ijzerstapeling te helpen verlichten bij proefpersonen met een transferrinesaturatie (TSAT) >20% en ferritine >50 ng/mL bij aanvang van de studie. Voor deze patiënten werd een voorzichtige schatting gemaakt en de extra 500 mg uit de formule om ijzervoorraden te vullen werd niet toegevoegd aan de totale ijzerbehoefte., Elke studie gaf I.V. ijzer (ferric carboxymaltose, FCM) als een totale cumulatieve dosis aan gerandomiseerde patiënten gebaseerd op het zo berekende ijzerdeficit. Bij het analyseren van elke studie, gebruikten we de baseline ijzer tekorten voor elke patiënt met behulp van dezelfde methode en vervolgens gemiddeld het totale ijzer tekort over patiënten. In deze klinische studies werd IDA onderzocht bij postpartumpatiënten, patiënten met zware uteriene bloedingen (HUB), niet-dialyse-afhankelijke chronische nierziekte (NDD-CKD), gastro-intestinale aandoeningen en andere onderliggende aandoeningen.,
hieronder volgen korte beschrijvingen van elk onderzoek:(1)Comparison of the safety and efficacy of IV iron (FCM) and oral iron (ferrous sulfate) in patients with postpartum anemia () , NCT00396292.(2)Comparison of the safety and efficacy of IV iron (FCM) and oral iron (ferrous sulfate) in the treatment of IDA secondary to HUB (), NCT00395993.(3)vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van IV ijzer (FCM) en oraal ijzer (ferrosulfaat) in de behandeling van postpartum patiënten (), NCT00354484.,(4)Comparison of the safety and tolerability of IV iron (FCM) and standard medical care (oral and IV iron) in treating IDA of various etiologies (), NCT00703937.(5)Comparison of the safety and tolerability of IV iron (FCM) and iron dextran in treating IDA of various etiologies (), NCT00704028.
na beoordeling van Studies 1-5 werden twee grotere studies (6 en 7) onderzocht waarbij 1500 mg I.V. ijzer werd gebruikt (zoals gespecificeerd in de protocollen)., Hoewel de gewijzigde Ganzoni-formule niet werd gespecificeerd in de protocollen om de dosisvereisten in deze 2 studies te bepalen, hebben we de formule wel toegepast om het baseline ijzerdeficit van elke patiënt te bepalen in een aparte retrospectieve post hoc analyse van elk onderzoek. Vervolgens hebben we het totale ijzertekort over de patiënten gemiddeld. Daarnaast werd in studie 7 de veiligheid en werkzaamheid van 1500 mg I.V. ijzer (als FCM) vergeleken met 1000 mg i. v. ijzer (als ijzer sucrose), waarbij eventuele verschillen in werkzaamheid of veiligheid tussen de twee doseringsschema ‘ s werden onderzocht.,
een korte samenvatting van Studies 6 en 7 volgt:(6)vergelijking van 1500 mg I.V. ijzer (FCM) met orale ijzer en i. v. ijzer standaardbehandeling (SoC) (zoals bepaald door de onderzoeker) bij patiënten met IDA van verschillende etiologieën die een onbevredigende respons hadden op oraal ijzer of ongeschikt werden geacht voor oraal ijzer , NCT00982007.(7)Vergelijking van de veiligheid en werkzaamheid van 1500 mg (FCM) tot 1000 mg IV ijzer (IS) bij patiënten met IDA en NDD-CKD , NCT00981045.
statistische analyse., Baseline ijzertekorten in elk klinisch onderzoek werden berekend voor alle patiënten die gerandomiseerd waren naar I.V. ijzer. In studie 5 werden ijzertekorten voor alle proefpersonen berekend, omdat het vergelijkingsmiddel (ijzerdextran) ook werd gedoseerd op basis van de gewijzigde Ganzoni-formule en werd samengevat met beschrijvende statistieken. Voor de ijzerdeficitberekeningen die voor Studies 6 en 7 werden uitgevoerd, werden alle proefpersonen in de Veiligheidspopulatie meegeteld. De ijzertekorten werden gemiddeld en de standaardafwijking werd gegenereerd.,
voor studie 7 bestond de Veiligheidspopulatie uit alle proefpersonen die een dosis gerandomiseerde behandeling kregen. De intent-to-treat (ITT) populatie voor het evalueren van alle werkzaamheidseindpunten bestond uit alle proefpersonen uit de Veiligheidspopulatie die ten minste 1 dosis gerandomiseerde studiemedicatie kregen en ten minste 1 postbaseline HB-beoordeling hadden. De behandeltoewijzingen werden geanalyseerd op basis van de ontvangen behandeling., De verschillen tussen 1500 mg en 1000 mg voor tijdsintervalvariabelen in studie 7 werden beoordeeld met de puntschatting en 95% BI voor de hazard ratio berekend op basis van een Cox proportional hazards model. Verschillen in de behandelingsgroep werden beoordeeld met behulp van het Cox proportional hazards model met behandeling als een vaste factor. Daarnaast werden waarden voor behandelingsverschillen gegeven uit de log-rank test. Tijd-tot-gebeurtenis variabelen worden descriptief weergegeven als Kaplan-Meier curves.
alle statistische tests waren post-hoc zonder aanpassing aan type I-fout voor meervoudige vergelijkingen.
3., Resultaten
De gemiddelde totale ijzerstekorten voor patiënten in de 7 genoemde onderzoeken zijn samengevat in Tabel 3 en 4. Het totale gemiddelde totale ijzertekort in de eerste 5 klinische onderzoeken was 1531 mg (Tabel 3). De totale ijzerbehoefte bij patiënten in elk cohort in onderzoeken 6 en 7 wordt samengevat in Tabel 4. In studie 6 was het gemiddelde berekende ijzerdeficit (cohorten 1 en 2) 1496 mg. In studie 7 was het gemiddelde berekende ijzertekort voor patiënten die 1500 mg of 1000 mg kregen 1352 mg. In totaal bedroeg het gemiddelde totale ijzertekort voor klinische Studies 6 en 7 1392 mg.,
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| IDA = iron deficiency anemia; NC = not calculated., patiënten gerandomiseerd naar I. V. ijzer op basis van een berekend ijzerdeficit. inclusief alle gerandomiseerde patiënten. Data on file, Luitpold Pharmaceuticals, Inc. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
245
1000 mg IV iron
1349
403
1285
In studie 7 werden de deelnemers gerandomiseerd om ofwel twee doses van 750 mg I.V. ijzer (FCM) met een tussenpoos van 7 dagen te krijgen, ofwel 200 mg toegediend in maximaal 5 infusies gedurende 14 dagen. Het primaire werkzaamheidseindpunt was de gemiddelde verandering in Hb vanaf baseline tot de hoogst gemelde HB (vanaf baseline tot dag 56). Patiënten werden opgevolgd voor veiligheid tot dag 120., De gemiddelde totale dosis ijzer die werd ontvangen was 1464 mg in de groep met 1500 mg en 963 mg in de groep met 1000 mg. De gemiddelde baseline-HB-waarden waren 10,31 g/dL voor de groep met 1500 mg en 10,32 g / dL voor de groep met 1000 mg.
in dit onderzoek was de gemiddelde toename in Hb in het algemeen 1,13 g/dL in de groep met 1500 mg en 0,92 g/dL in de groep met 1000 mg (95% BI, 0,13–0,28), hetgeen voldeed aan het vooraf gespecificeerde eindpunt van non-inferioriteit van 1500 mg tot 1000 mg. Bovendien was, zoals blijkt uit het 95% BI zonder 0, 1500 mg superieur aan 1000 mg in toenemende Hb.,
het deel van de patiënten in de groep met 1500 mg die tussen dag 56 en 90 opnieuw behandeld werden met I.V. ijzer (Veiligheidspopulatie) was significant () lager, 71/1276 (5,6%), dan de 142/1285 (11,1%) patiënten die herbehandeling nodig hadden in de groep met 1000 mg (Tabel 5). Figuur 1 geeft de tijd weer van dag 56 tot extra i.v. ijzer bij vergelijking van 1500 mg tot 1000 mg.
patiënten die 1500 mg I.V. ijzer kregen, hadden ook een grotere kans om Hb >11 g/dL, Hb >12 g/dL te bereiken, of een toename in Hb ≥1 g / dL vergeleken met patiënten die 1000 mg kregen (Tabel 7).
bovendien waren de tijden tot eerste Hb >11 g/dL en >12 g/dL en tot HB-verhogingen ≥1 g/dL statistisch significant korter voor de groep met 1500 mg dan voor de groep met 1000 mg (, , en , resp.)., Figuur 2 geeft de Kaplan-Meier-analyse voor de tijd tot de eerste Hb >12 g / dL.
de totale cumulatieve dosis van 1500 mg had een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als dat van 1000 mg IS, waaruit blijkt dat 50% meer ijzer in de vorm van FCM kan worden toegediend met behoud van een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar is met dat van IS .
4. Discussie
in de VS is het gebruikelijk geworden om een cumulatieve dosis van ongeveer 1000 mg I.V. ijzer (in verdeelde doses) toe te dienen voor de behandeling van IDA. Dit is voor een groot deel te wijten aan het gebruik van IV ijzer in Nefrologie., Zowel de Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Kdoqi), oorspronkelijk ontwikkeld in 1996, als de meer recente Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) praktijkrichtlijnen bieden aanbevelingen voor de behandeling van IDA die IV ijzer gebruikt. In de gerandomiseerde gecontroleerde studies die werden beoordeeld om de richtlijnen te ontwikkelen, werd een cumulatieve dosis van 1000 mg IV ijzer gebruikt ., Hoewel dat nu de standaard therapeutische dosis voor ijzertekort van verschillende etiologieën is geworden in het licht van een schat aan veiligheids-en werkzaamheidsgegevens, levert het mogelijk geen vervanging van ijzer op die voldoende is om de ijzertekorttoestand te verlichten, waardoor een herbehandeling noodzakelijk is of een potentieel voor een subtherapeutische respons wordt gecreëerd.
ondanks deze aanbevelingen was de behandeling van IDA met I.V. ijzer in veel klinische situaties niet beperkt tot een cumulatieve dosis van 1000 mg., Bij oncologische patiënten, bijvoorbeeld, stelt het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dat als de berekende dosis hoger is dan 1000 mg, de resterende dosis na 4 weken kan worden gegeven als de Hb-respons onvoldoende is .
bovendien werd in twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met I .V. ijzersuppletie bij oncologische patiënten in totaal tot 3000 mg ijzer toegediend in wekelijkse doses van 100 mg. In een andere prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie, ontvingen de patiënten met chemotherapie-verwante bloedarmoede cumulatieve dosissen IV ijzer die zich van 1000 tot 3000 mg uitstrekken .,
richtlijnen voor de behandeling van IDA bij inflammatoire darmziekte (IBD) bevelen bovendien I.V. ijzer aan als de aanbevolen toedieningsweg en stellen dat patiënten met bloedarmoede IBD zelden een totaal ijzertekort vertonen van minder dan 1000 mg. Deze richtlijnen bevelen het gebruik van de Ganzoni-formule aan om de ijzervervangingsbehoefte in te schatten, en in gecontroleerde studies is tot 3600 mg ijzer sucrose veilig toegediend (tot TSAT >50%) . Een beoordeling uit 2011 door Gozzard wijst verder op talrijke klinische situaties waarbij doses I. V. ijzer boven een cumulatieve dosis van 1000 mg nodig zijn., In overeenstemming met het in de internationale IBD richtlijnen gerapporteerde bewijs, stelt het artikel dat cumulatieve doses tot 3600 mg I.V. ijzer veilig kunnen worden toegediend bij deze patiënten. De beoordeling suggereert ook dat hogere doses I.V. ijzer een verminderde ijzerabsorptie geassocieerd met hepcidin-blokkade in deze patiëntenpopulatie kunnen overwinnen. In een andere fase II/III-studie met meervoudige doses bij IDA-patiënten met GI-aandoeningen werden gemiddelde totale cumulatieve doses van 1800 mg I .V. ijzer toegediend., Klinisch bewijs wijst er ook op dat ijzerbehoeften van 1000 tot 1500 mg of hoger nodig kunnen zijn bij patiënten met NDD-CKD om de gewenste ferritine-en HB-spiegels te bereiken, tot 1600 mg kan nodig zijn bij obstetrische patiënten en tot 2000 mg kan nodig zijn bij patiënten met zware of abnormale menstruatiebloedingen .
om de optimale wijze van toediening van deze hogere doses te helpen bepalen, is het belangrijk op te merken dat de afbraakkinetiek, en dus de veiligheid, van parenterale ijzerproducten direct gerelateerd zijn aan het molecuulgewicht en de stabiliteit van het ijzercomplex .,
complexen kunnen in het algemeen worden geclassificeerd als labiel of robuust (kinetische variabiliteit, d.w.z. hoe snel de liganden gecoördineerd met het ijzer kunnen worden uitgewisseld) en zwak of sterk (thermodynamische variabiliteit, d.w.z. hoe sterk de liganden gebonden zijn aan het ijzer en dus hoeveel energie er nodig is om een ligand van het ijzer te scheiden) of een tussentoestand . De reactiviteit van elk complex correleert omgekeerd met zijn molecuulgewicht; grotere complexen zijn minder vatbaar om significante hoeveelheden labiel ijzer vrij te geven of direct met transferrin te reageren ., Type I-complexen zoals ijzerdextraanpreparaten (INFeD Dexferrum) of FCM (Injectafer) hebben een hoog molecuulgewicht en een hoge structurele homogeniteit en leveren daardoor op gereguleerde wijze ijzer uit het complex aan transferrine via macrofaag endocytose en vervolgens gecontroleerde export . Ze binden ijzer ook stevig vast als nietionisch polynucleair ijzer (III) hydroxide en geven geen grote hoeveelheden ijzerionen vrij in het bloed. Dergelijke complexen kunnen intraveneus worden toegediend en worden klinisch goed verdragen, zelfs bij toediening in hoge doses., Voor minder stabiele ijzercomplexen zijn de maximale enkelvoudige doses aanzienlijk lager en zijn de toedieningstijden drastisch langer .
FCM is een stabiel polynucleair ijzer(III) hydroxide-koolhydraatcomplex van het type I dat de gedeeltelijke afgifte van ijzer aan serumferritine zoals waargenomen met IS voorkomt, waardoor toediening van hoge doses mogelijk is, aangezien dit ijzer alleen beschikbaar is via reticulo-endotheliale verwerking . FCM kan worden toegediend als een enkelvoudige dosis van 750 mg via een langzame i.v. push-injectie gedurende 7,5 minuten of als een i. v. – infusie gedurende ten minste 15 minuten., De tweede dosis wordt ten minste 7 dagen later toegediend voor een aanbevolen cumulatieve dosis van 1500 mg ijzer . Het gebruik van hoge doses vermindert het aantal infusies, waardoor kostenbesparingen mogelijk zijn in vergelijking met meerdere toedieningen .
in ons onderzoek werd een gemodificeerde Ganzoni-formule gebruikt om de totale ijzertekorten te berekenen bij patiënten uit 5 klinische onderzoeken met FCM., Na het analyseren van elke studie afzonderlijk, vonden we het totale gemiddelde ijzer tekort in die proeven 1531 mg, wat suggereert dat patiënten met IDA van verschillende etiologieën kunnen profiteren van een hogere cumulatieve dosis IV ijzer dan wat meestal wordt toegediend in de klinische praktijk met behulp van de meeste van de momenteel beschikbare IV ijzer formuleringen.,
aan de hand van dezelfde gemodificeerde Ganzoni-formule werden ook de totale ijzertekorten berekend in onze post-hocanalyses van de twee grotere studies (6 en 7) waarbij patiënten betrokken waren met IDA secundair aan talrijke onderliggende aandoeningen, waaronder Hub -, GI-en CKD-ziekten. In studie 6 was het gemiddelde berekende ijzerdeficit 1496 mg. In studie 7 was het gemiddelde berekende ijzertekort voor patiënten die 1500 mg I. V. ijzer als FCM of 1000 mg IS kregen, 1352 mg., Het lagere cijfer kan te wijten zijn aan hogere uitgangswaarden voor ferritine en TSAT in de CKD-populatie, aangezien bij 29% van de patiënten niet de 500 mg ijzervoorraad was opgenomen in hun ijzertekort toen dit werd berekend met behulp van de aangepaste Ganzoni-formule. Over het geheel genomen was het gemiddelde berekende ijzerdeficit bij patiënten uit Studies 6 en 7 1392 mg.,
gegevens uit studie 7 versterkten de voordelen van een hogere I.V. ijzerdosering, zodat significant minder patiënten die een totale cumulatieve dosis van 1500 mg ijzer kregen, opnieuw i. v. ijzer nodig hadden tijdens de follow-upperiode (dagen 56-90) dan degenen die een totale cumulatieve dosis van 1000 mg kregen. Bovendien bereikten patiënten die 1500 mg ijzer kregen hun eerste Hb >11 g/dL en >12 g/dL en een toename van ≥1 g in HB sneller dan degenen die 1000 mg kregen., Deze bevinding suggereert dat patiënten die 1000 mg kregen mogelijk geen volledige repletiedosis ijzer krijgen in vergelijking met patiënten die 1500 mg kregen. Onderzoek 6 werd niet op dezelfde manier geanalyseerd vanwege confounders (d.w.z. kleine steekproefgrootte en gebrek aan consistente dosering voor comparators). Ondanks dat patiënten in Cohort D (IV SoC) van die studie het hoogste gemiddelde berekende ijzerdeficit hadden (1703 mg), was de gemiddelde hoeveelheid ijzer die ze kregen paradoxaal genoeg slechts 812 mg., Deze discrepantie tussen deficit en behandeling bij patiënten die I.V. SoC kregen, kan gedeeltelijk te wijten zijn aan gemaksfactoren die geassocieerd zijn met de I. V. SoC-dosering waarover de onderzoekers tijdens het onderzoek beschikten, evenals het ontbreken van praktische richtlijnen voor het bepalen van de ijzerdoseringsvereisten.
in een studie waarin de berekende Ganzoni-dosis werd vergeleken met een vereenvoudigd doseringsschema, werd vastgesteld dat therapietrouw hoger was bij de vereenvoudigde dosering en resulteerde in betere werkzaamheidsresultaten . Als gevolg daarvan is de standaardzorg in Europa van de Ganzoni-berekening overgestapt op een eenvoudig doseerschema., In de VS, het grootste deel van de IV ijzer heeft een eenvoudig doseerschema en de Ganzoni formule wordt niet zo vaak gebruikt, onze studie suggereert dat de vereenvoudigde doseerschema meestal gebruikt kan niet volledig de ijzervoorraden van de meerderheid van de patiënten.
hoewel de resultaten van onze studie suggereren dat een totale cumulatieve dosis I.V. ijzer van meer dan 1000 mg geschikt kan zijn voor veel patiënten met IDA (we zijn ons bewust van geen vergelijkbare gepubliceerde analyses), zijn er enkele beperkingen die in overweging moeten worden genomen., Delen van onze analyses waren retrospectief van aard, en verder prospectief onderzoek zal nodig zijn om de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van deze hogere totale cumulatieve doses IV ijzer vast te stellen. De in studie 7 geanalyseerde populatie was beperkt tot patiënten met CKD. Andere etiologieën van IDA kunnen verschillend reageren ten opzichte van I.V. ijzer. Bovendien waren in de meeste onderzoeken die de Ganzoni-formule evalueerden patiënten met IDA opgenomen die het gevolg waren van verschillende ziektetoestanden., Hoewel, voor zover de auteur Weet, significante verschillen in werkzaamheid tussen vergelijkbare cumulatieve doses van de verschillende IV ijzerproducten niet zijn aangetoond, zou een toekomstige prospectieve studie waarbij verschillende doses van hetzelfde product in een homogene patiëntenpopulatie worden vergeleken, elk product of populatie gerelateerde vooringenomenheid verwijderen die zich in onze studie kan hebben voorgedaan. Het kan nuttig zijn om te zien of hogere of lagere totale cumulatieve doses van hetzelfde I.V. ijzer werkzamer zijn voor patiënten met specifieke IDA-etiologieën.
5., Conclusies
onze studie suggereert dat een totale cumulatieve dosis van 1000 mg I.V. ijzer onvoldoende kan zijn voor ijzerrepletie bij de meerderheid van de patiënten met IDA en dat een dosis van 1500 mg dichter bij het werkelijke ijzerdeficit bij deze patiënten ligt. Bovendien resulteerde 1500 mg ijzer in een snellere, robuustere Hb-respons, waardoor meer patiënten de gewenste Hb-spiegels konden bereiken en was er gemiddeld langer nodig om opnieuw te behandelen met extra i.v. ijzer dan met 1000 mg ijzer., Onze Analyse en overzicht van de literatuur suggereren dat 1500 mg I.V. ijzer geschikter is voor ijzersuppletie bij veel patiënten met IDA in vergelijking met de vaak gebruikte dosis van 1000 mg i. v. ijzer. Verdere studies ter bevestiging van de juiste dosisvereisten bij verschillende patiëntenpopulaties zijn gerechtvaardigd.
belangenconflict
Lawrence Tim Goodnough is consultant voor Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Jennifer Myers was een medewerker van Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Todd A. Koch is een medewerker van Luitpold Pharmaceuticals, Inc.,dank aan David Morris, Ph.D. degree, voor de statistische input tijdens de voorbereiding van dit artikel, Andy He, PharmD, voor het beheer van publicaties, en Aesculaap Consulting, Inc., voor de redactie.