Abstract
het wiskundige model dat in dit artikel wordt besproken, presenteert een techniek om de lengte van de Stille groeiperiode van kanker te schatten. De beschreven methodologie maakt gebruik van informatie verkregen uit waargenomen kankerincidentie om te reconstrueren wat voorzichtig verondersteld wordt om de periode van kwaadaardige kanker initiatie tot diagnose te zijn. Uit Analyses blijkt dat het risico voor kanker afneemt, wat erop wijst dat hoe langer een patiënt overleeft, hoe groter de kans is dat hij de bovengrens van zijn natuurlijke levensduur bereikt., Gebaseerd op eerder onderzoek, is de Weibull distributie gebruikt om de mechanismen van kankerontwikkeling te beschrijven. In tegenstelling tot de memoryless exponentiële distributie die een constante faalsnelheid aanneemt, is de vorm van de Weibull distributie afhankelijk van gebeurtenissen uit het verleden en behoudt een geheugen van eerdere overleving. Dit verstrekt een eenvoudige maar krachtige manier om te karakteriseren hoe de onopgemerkte ervaring van kanker met waargenomen als functie betrekking heeft om de tijd tussen begin en diagnose te schatten., De resultaten wijzen op een kans voor vroegtijdige interventie wanneer kanker het meest behandelbaar is. De gepresenteerde methode levert nuttige informatie op om kanker met hoge sterfte en langdurige perioden van onopgemerkte groei te identificeren om soorten ernstige volksgezondheidsrisico ‘ s te onderscheiden.
1. Inleiding
Overlevingsanalyse statistieken in kankeronderzoek worden vaak gerapporteerd in termen van individuele overleving vanaf het moment van diagnose. Bij het gebruik van kanker register gegevens, de ware tijd waarin kwaadaardige kankercellen ontwikkeld in het lichaam is onbekend omdat er vaak geen indicatie., De kenmerkende tekenen en symptomen van kanker kunnen maanden, zo niet jaren weg zijn. Causale factoren kunnen opeenvolgend werken om carcinogenese te initiëren of te bevorderen, en tien of meer jaren gaan vaak voorbij tussen blootstelling aan externe factoren en detecteerbare kanker . Meer dan een derde van alle Amerikanen zal worden gediagnosticeerd met kanker ergens in hun leven. Hoewel hun ziekte nu onzichtbaar kan zijn, biedt het een grote, en grotendeels niet onderzocht, kans om hun kanker vroegtijdig te vinden en te behandelen ., Vroegtijdige opsporing is een van de meest veelbelovende benaderingen om de groeiende kankerlast te verminderen door kanker te identificeren terwijl deze gelokaliseerd en te genezen is, waardoor niet alleen mortaliteit wordt voorkomen, maar ook morbiditeit en kosten worden verminderd .
De twee-parameter Weibull distributie is een populair lifetime model vaak gebruikt in de biomedische wetenschappen survival analyse om leeftijd specifieke mortaliteit en falen percentages te beschrijven ., Omdat de Weibull-distributie geen veronderstellingen maakt over de vorm van de onderliggende hazard distribution, gecombineerd met zijn flexibiliteit om toenemende en afnemende hazardfuncties te modelleren, is ze in veel toepassingen met succes gebruikt als een puur empirisch model, zelfs in gevallen waarin er weinig of geen theoretische rechtvaardiging is . Onderzoek uitgevoerd door Kravchenko et al. en Manton et al. gebruikt een vijf-parameter versie van de broosheid model met een Weibull basislijn om carcinogene mechanismen, met inbegrip van de vertraging periode (d.w.z.,, de periode tussen het optreden van de eerste kwaadaardige kankercel en de datum van het begin van kanker) voor geselecteerde kankerhistotypen. Mdzinarishvili en Sherman gebruikten het Armitage-Doll-model en concludeerden dat de gegevens over de incidentie van kanker consistent zijn met een Weibull-model voor carcinogenese, aangepast voor de leeftijd van de eerste blootstelling.
in dit artikel beschrijven we een methodologie die gebruik maakt van het populaire twee-parameter Weibull model als raamwerk en ontwikkelen we een voorwaardelijk Weibull survival model dat rekening houdt met de aanname dat het individu overleefde tot het moment van diagnose., Met behulp van eenvoudige lineaire regressiemethoden gebruiken we informatie verkregen uit waargenomen incidentiegegevens om de lengte van de kanker latentieperiode te schatten. Wanneer het gevaar in de loop van de tijd verandert, is de kans op mislukking afhankelijk van de tijd, en de Weibull-verdeling zorgt voor een “geheugen” van de vorige overlevingstijd voor een observatie . De uitbreiding van het Weibull-model biedt informatie-gedreven en populatieniveau gevolgtrekkingen over kanker latency tijden om te helpen bij het ontwikkelen van effectieve en praktische screeningrichtlijnen en het identificeren van gebieden voor verbetering.
2. Methoden
2.1., Inleiding tot Overlevingsanalyse
de statistische analyse van levensduurgegevens is een belangrijk onderwerp op vele gebieden, waaronder de biomedische, technische en sociale wetenschappen . De overlevingsanalyse impliceert over het algemeen het modelleren van tijd-aan-gebeurtenis gegevens waar de uitkomst de tijd tot mislukking van één of andere ziekte of voorwaarde is. Proefpersonen die op verschillende tijdstippen aan de studie deelnemen, hebben verschillende lengte van de followup voor de waargenomen faaltijd., Een onderscheidend kenmerk van survival analysis is dat het met succes informatie bevat van gecensureerde en afgeknotte, of onvolledige observaties, waardoor het de meest praktische methode is voor het type analyse.
2.2. Het schatten van de Overlevingsfunctie
de begrippen overleving en gevaar zijn essentieel om de overlevingsanalyse te begrijpen. De overlevingscurve drukt het cumulatieve effect uit van de risico ‘ s waarmee een individu wordt geconfronteerd, en de gevarenfunctie karakteriseert de mate van verandering van de overlevingsfunctie in de tijd., Dit geeft aan dat waar de overleving snel afneemt, het gevaar hoog is; als de overlevingscurve constant is, is het gevaar nul .
stel dat dit een niet-negatieve continue willekeurige variabele is die de levens van individuen in een bepaalde populatie weergeeft. De overlevingstijd kan worden uitgedrukt als de lengte van de tijd van kanker initiatie tot kanker-specifieke dood, wanneer de dood optreedt. Er wordt ook aangenomen dat de overlevingstijden onafhankelijk zijn en dat het censuurmechanisme dat optreedt niet informatief is., De overlevingsfunctie, , wordt gebruikt om de kans op overleven voorbij de tijd te schatten,, als volgt: de overlevingsfunctie is een monotone afnemende continue functie waar en . Aan het begin van de studie wordt aangenomen dat alle proefpersonen in leven zijn en op tijd gelijk zijn aan , en de overlevingskans is 0 omdat uiteindelijk alle personen aan de dood moeten bezwijken.,
De gevarenfunctie, aangeduid met , geeft het onmiddellijke risico op overlijden op het moment, aangezien de gebeurtenis nog niet heeft plaatsgevonden en kan worden gedefinieerd als de gevarenfunctie beschrijft hoe het risico op falen varieert met de tijd en biedt een nuttig hulpmiddel voor het begrijpen van de onderliggende verdeling van de overlevingstijden . Bijvoorbeeld, als wijst op de tijd van kanker initiatie tot de dood van kanker en de bijbehorende hazard functie,, vermindert na verloop van tijd, de voorwaardelijke kans om te sterven aan kanker vermindert elke maand de patiënt overleeft, gegeven overleving tot de tijd van belang.,
om de overlevingsfunctie te schatten, werd de Kaplan-Meier product-limit estimator methode gebruikt. Deze methode is een niet-parametrische maximale waarschijnlijkheidsschatting van de overlevingsfunctie die wordt gebruikt om overlevingskansen te schatten als functie van de tijd. Deze methode is gunstig aangezien het geen veronderstelling over de onderliggende verdeling van de overlevingstijden maakt en de meest gebruikte benadering van overlevingsanalyse in geneeskunde is geworden ., Deze methode werkt door het schatten van de overlevingskans bij elk interval met behulp van het aantal patiënten dat overleefde, gedeeld door het aantal patiënten in gevaar. Bij elk interval worden patiënten beschouwd als “risicovol” als ze het voorval nog niet hebben ervaren. Patiënten die verloren zijn gegaan aan followup, of rechts gecensureerd, worden uitgesloten van de “at risk” pool. Tot slot wordt de kans op overleven tot op elk punt in de tijd geschat met behulp van de cumulatieve kans op het overleven van elk van de voorgaande tijdsintervallen.
We nemen een steekproef van onafhankelijke waarnemingen aan met beschikbare overlevingstijden aangegeven door ., De Kaplan-Meier estimator kan als volgt worden gedefinieerd: het aantal personen dat het risico loopt om vlak voor de tijd te sterven, inclusief degenen die op het moment zullen sterven, en het aantal sterfgevallen dat op het moment wordt waargenomen . Op een bepaald tijdstip, de waargenomen kans op overlijden is . De niet-parametrische Kaplan-Meier schattingen van de overlevingsfunctie werden gebruikt om een log overlevingstijd-en een log-log overlevingstijd-model te ontwikkelen., De parameterwaarden voor de lineaire regressiemodellen werden gebruikt om de latentieperiode te benaderen, die verder wordt besproken in punt 2.4.
2.3. Weibull distributie
Het Weibull-model wordt op grote schaal toegepast in de overlevingsanalyse en het is aangetoond dat het geschikt is voor gegevens over de tijd tot het verschijnen van tumoren of de dood bij dieren die in de loop van de tijd carcinogene beledigingen ondergaan . Pike en Peto en Lee gaven een theoretische motivatie voor de toepassing van het Weibull-model om gegevens te passen die de tijd tot het verschijnen van een tumor of dood in dieren die na verloop van tijd aan carcinogene beledigingen worden onderworpen impliceren .,
zoals eerder vermeld, gaan we ervan uit dat waarnemingen beschikbaar zijn op de onafhankelijke uitvaltijden van individuen waar de tijd tot uitval staat. Laat een Weibull willekeurige variabele die de uitvaltijd van een willekeurig individu. De kansverdeling van kan worden beschreven door de kansdichtheidsfunctie (pdf), , zodanig dat de corresponderende Weibull-overlevingsfunctie verschillende waarden van de vormparameter is, , kan een significant effect hebben op het gedrag van de Weibull-distributie en zelfs leiden tot het verminderen tot andere distributies ., Als, de verdeling vermindert tot de exponentiële verdeling die constant gevaar gedurende een leven aanneemt en memoryless is. De eigenschap memoryless geeft aan dat een toekomstige gebeurtenis, gemeten vanaf elk moment in de tijd, naar verwachting in de tijd zal plaatsvinden, ongeacht wanneer de laatste gebeurtenis heeft plaatsgevonden .
wanneer de kans op overleving bij elke opeenvolgende is afhankelijk van overleving in het verleden, en de Weibull verdeling behoudt een “geheugen” van eerdere overlevingstijden. Typische waarden variëren afhankelijk van de toepassing; distributies met een bereik van 0,5 tot 3 zijn echter geschikt ., In deze analyse, vonden we wijzen op een afnemende gevaar. Dit geeft aan dat de vorm van de verdeling voor de waargenomen overlevingsfaaltijden een functie is van de onderliggende verdeling voor de niet-geobserveerde overlevingstijden, waardoor we de lengte van de kanker latentieperiode kunnen inschatten.
2.4. Weibull Model Extension
gebruik makend van de voorwaardelijke kansrekening en het populaire twee-parameter Weibull model als ons raamwerk, ontwikkelden we een wiskundig model om rekening te houden met de aanname van individuele overleving tot het moment van diagnose., Door deze extra parameter te introduceren en gebruik te maken van de geheugeneigenschap van de Weibull-distributie, herstellen we wat we voorzichtig geloven dat de tijd tussen de initiatie van kanker en de diagnose is. Met behulp van informatie uit waargenomen incidentiegegevens beschikbaar uit kankerregisters, onze analyse bleek dat de Weibull vormparameter, , was strikt minder dan 1 voor alle kankers. Omdat de gevarenfunctie in de loop van de tijd afneemt, heeft de distributie een sterk geheugen van eerdere overlevingstijden, wat een cruciale factor is in deze analyse.,
om de tijdlijn van gebeurtenissen te illustreren, geeft figuur 1 een diagram van de opeenvolging van kankergebeurtenissen. Het eerste voorval dat optreedt is het begin van de ziekte, het tweede voorval is de kankerdiagnose waarbij het geval wordt gemeld aan het lokale Kankerregister en het derde voorval is het tijdstip van overlijden of het eindpunt van het onderzoek. De latency periode wordt gedefinieerd als de tijd tussen kanker initiatie en diagnose, die we proberen te schatten. Het ware leven van het individu kan worden weergegeven door de lengte van de tijd van kanker initiatie tot de dood.,
met behulp van de Weibull-overlevingsfunctie in (5) als uitgangspunt kan de voorwaardelijke kans op overleving voorbij de tijd, gegeven de overleving van de patiënt tot het moment van diagnose, worden weergegeven door de functie in dit model , de lengte van de latentieperiode wordt aangeduid door de lag-parameter, de vormparameter, en de schaalparameter . Elk staat voor de tijd dat een individu werd waargenomen vanaf het moment van kankerdiagnose tot aan kankerspecifiek overlijden of het eindpunt van het onderzoek.
2.5., Het schatten van modelparameters
De Kaplan-Meier methode werd gebruikt om de overlevingskansen te schatten die werden gebruikt als de uitkomstvariabele in ons model. Voor deze analyse gebruiken we lineaire regressiemethoden om de parameters van het Weibull-model te schatten vanwege hun computationele eenvoud en het gemak van grafische interpretatie . Het Weibull model heeft de belangrijkste eigenschap dat ln (−ln) lineair is met ln waar de regressievergelijking helling, , en intercept, ln () heeft .,
met behulp van de door Nadler en Zurbenko beschreven methoden kan de geschatte waarschijnlijkheidswaarde van de latentieperiode,, worden geschat met behulp van de volgende formule: Deze functie geeft de tijd aan waarin de log-getransformeerde overlevingsschatting,, regressed on , gelijk is aan de correctiefactor ., Om de waarde van te vinden, plotten we de log negatieve log van theKaplan-Meier schattingen tegen de natuurlijke log van de tijd en bepalen de helling van de regressievergelijking om de modelparameters te bepalen, en , de log-getransformeerde voorwaardelijke Kaplan-Meier schattingen werden regressed op tijd met intercept, , en helling, , deze benadering biedt een eenvoudige en snelle manier om de latentie kanker periode schatten wanneer de hazard rate verandert in de tijd.
2.6., Gegevens
maandelijkse waarnemingen van nieuw gediagnosticeerde volwassen kankergevallen in de Verenigde Staten werden verkregen voor de periode 1973-2008, beschikbaar via het Surveillance, Epidemiology and End Results (Seer) programma. SEER is een nationaal register voor kanker dat in opdracht van het National Cancer Institute, dat begon met het bijhouden van gegevens van patiënten met kanker in 1973 . Van deze dataset, kankerplaats, Datum van diagnose, samenvatting Stadium, tumorvolgorde nummer, en vitale status werden gebruikt in de analyse.,
de soorten kanker die voor deze analyse werden gekozen, waren beperkt tot die met hoge sterftecijfers en beperkte beschikbaarheid van effectieve behandelingsopties waardoor de ziekte zijn natuurlijke verloop kon volgen, waardoor mogelijke vooroordelen tot een minimum werden beperkt. Hoge sterftecijfers maximaliseren de hoeveelheid informatie bekend bij de onderzoeker waardoor nauwkeuriger schattingen. In totaal werden 6 in situ en invasieve primaire kankers geselecteerd en geanalyseerd met een totale steekproefgrootte van 556.696. Deze kanker omvat scherpe myeloid leukemie, hersenen, lever, long en bronchus, alvleesklier, en maag., Voorvallen werden overwogen in gevallen waarin de doodsoorzaak kankerspecifiek was.
3. Resultaten en discussie
de conditionele overlevingskans in Figuur 2 suggereert dat de Weibull-vormparameter, , afneemt en vervolgens stabiliseert in de loop van de tijd voor alle soorten kanker, wat bevestigt dat de Weibull-verdeling een geheugen van eerdere overlevingswaarnemingen mogelijk maakt. De overlevingscurves geven aan dat het risico op falen in de loop van de tijd afneemt, wat kan worden toegeschreven aan zwakke individuen die snel sterven na de diagnose en sterkere individuen die lange tijd overleven., Melanoom heeft het hoogste overlevingspercentage met 80% van de patiënten die 30 jaar na de diagnose overleven. Borstkanker heeft ook een relatief hoog overlevingspercentage van 30 jaar met 58% van de patiënten die 30 jaar na de diagnose overleven. Longkanker heeft een grimmige prognose met 6,4% van de patiënten overleven 30 jaar na de diagnose; alvleesklierkanker is vergelijkbaar met 98% van de patiënten sterven binnen dertig jaar na de diagnose.,
waargenomen conditionele overlevingsdiagrammen met Weibull-vormparameter voor melanoom, borst -, long-en alvleesklierkanker.
vroege diagnose van kankers kan optreden door verhoogde screeningspraktijken en kan het natuurlijke verloop van de ziekte veranderen. De verzameling van ziener gegevens begon in 1973, en de beschikbaarheid van kanker screenings en effectieve behandelingen voor borst-en melanoom kanker is dramatisch toegenomen in de afgelopen 20 jaar., In sommige gevallen kunnen routinematige screenings letsels identificeren bij patiënten die anders nooit in hun leven zijn gediagnosticeerd. Deze vooroordelen, bekend als doorlooptijd bias en overdiagnose bias, kunnen interfereren met ons vermogen om resultaten te generaliseren van een steekproef aan de bevolking. In een poging om deze potentiële vooroordelen te vermijden, werden kanker met een laag sterftecijfer en bekende behandelingskuren (d.w.z. borst en melanoom) uitgesloten van deze analyse.,
in Figuur 3 wordt een grafische weergave van de methode weergegeven, waarbij de geschatte schatting wordt gebruikt om de tijd te bepalen tussen het begin van longkanker en de diagnose voor alle stadia van de ziekte samen. De Weibull-vormparameter voor longkanker in alle stadia was 0,57 en de correctiefactor was 0,735. Door de lineaire regressievergelijking uit te breiden naar punt 0,735 op de-as, schatten we de latentieperiode voor longkanker op 13,6 jaar. De modelparameterschattingen werden verkregen met behulp van (7), (8) en (9)., Over het algemeen vonden we het Weibull regressiemodel dat de gegevens opmerkelijk goed paste met een gemiddelde kwadraatwaarde van 93,3. De reststoffen van het model werden willekeurig verdeeld over de regressielijn, wat geen onderliggende trends suggereert.
een biologisch onderzoek gepubliceerd in Nature verzamelde genetisch materiaal van 7 patiënten die overleden aan eindstadium pancreaskanker en bepaalde het tijdstip van carcinogenese. De onderzoekers vonden dat het 11,7 jaar, gemiddeld, voor een rijpe alvleeskliertumor om na het verschijnen van de eerste kanker-verwante verandering in een alvleeskliercel te vormen duurde. Nog zes.,8 jaar verstreken, gemiddeld, voordat de primaire tumor stuurde een metastatische laesie naar een ander orgaan. Vanaf dat moment stierf de patiënt gemiddeld in 2,7 jaar. In totaal, meer dan 20 jaar verstreken tussen het verschijnen van de eerste gemuteerde pancreascel en de dood . De schatting verkregen met behulp van de Weibull model extensie geeft aan dat 8,59 jaar verstreken, gemiddeld, vanaf het moment van kanker initiatie tot diagnose voor patiënten met all-stage alvleesklier kanker gecombineerd.
zoals eerder vermeld, Manton et al., gebruikte de vijf-parameterversie van het fragiele model met een Weibull basislijn om het verband tussen de heterogeniteit in leeftijdsgerelateerde patronen van kankerincidentie en de mechanismen van carcinogenese te onderzoeken. De schattingen verkregen voor de” vertraging ” periode tussen het optreden van de eerste kwaadaardige kankercel en de datum van het begin van kanker voor geselecteerde kankerhistotypen zijn weergegeven in Tabel 1 en .,
|
||||||||||||||||||
over het algemeen zijn onze resultaten consistent met die verkregen door Manton et al. een exacte vergelijking is echter niet mogelijk omdat de onderzoekers histotype – specifieke schattingen verstrekken en de meetperioden mogelijk niet exact zijn. Een andere factor die de vergelijking bemoeilijkt is de “lag” waarnaar Manton et al., vertegenwoordigt de periode tussen het optreden van de eerste kwaadaardige kankercel en het begin van kanker. Onze schatting weerspiegelt de periode tussen het begin van kanker en de diagnose, die al dan niet gelijkwaardig kan zijn.
voor long-en bronchuskanker vallen onze resultaten binnen de schattingen in Tabel 1. We schatten dat 13,57 jaar verstreken van kanker initiatie tot diagnose voor alle stadia en histotypen van longkanker gecombineerd. Resultaten verkregen door Manton et al. variëren van een vertraging van jaren en jaren voor longkanker histotypen 804, 807, en 814. Manton et al., schatting jaren verstreken gemiddeld tussen het optreden van de eerste kwaadaardige kankercel en kanker begin voor alvleesklierkanker. Onze resultaten voor alvleesklierkanker vallen in lijn met die van Manton et al. en suggereren dat er 8,59 jaar verstreken tussen de initiatie van kanker en de diagnose. De latentieschatting voor leverkanker geeft aan dat er 10,81 jaar verstreken zijn tussen het begin van kanker en de diagnose, wat iets buiten het bereik valt dat door Manton et al. wordt voorgesteld. van jaren., Dit verschil kan het gevolg zijn van de vergelijking van alle histotypen met een specifiek histotype, alsook van eventuele verschillen in de meting van carcinogene perioden zoals eerder vermeld.
in dit artikel wordt een nieuw algoritme gepresenteerd dat overlevingsinformatie gebruikt die strikt na de diagnose van de ziekte is verkregen om te schatten wat volgens ons de tijd is tussen het begin van kanker en de diagnose. Het vermogen om de progressie van eerdere overlevings-geschiedenissen te” herleiden ” is afhankelijk van de vorm van het gevaar die in de loop van de tijd toeneemt of afneemt., Over het algemeen geeft onze kwantitatieve analyse aan dat er een grote kans is voor diagnose terwijl de ziekte zich nog in de curatieve fase bevindt. Hoewel de Weibull-modeluitbreiding misschien geen exacte schattingen geeft omdat het een benaderingsoplossing is, stelt het de medische gemeenschap ongetwijfeld in staat om kankertypes te identificeren door het risico te verhogen om de “stille moordenaars” te onderscheiden met lange niet-gedetecteerde perioden van groei en een hoog risico op overlijden., Door deze informatie beschikbaar te stellen, bieden we een veelheid aan mogelijkheden voor nieuw onderzoek naar vroegtijdige detectie en preventieve screening, waardoor de prognose van de ziekte wordt verbeterd. De belangrijkste voordelen van de voorwaardelijke Weibull model zijn de eenvoud, gebruik te maken van alleen eenvoudige lineaire regressie methoden, en het vermogen om verder onderzoek van medische problemen door middel van wiskundige modellering mogelijk te maken.