Frontiers in Immunology (Nederlands)

De Associatie van auto-immuunziekten met HLA is al tientallen jaren bekend. Tot op heden zijn de onderliggende mechanismen echter nog niet volledig begrepen.

de recent geïntroduceerde genome-wide association studies (GWAS) hebben gesuggereerd dat verschillende genen die in gemeenschappelijke routes convergeren bijdragen aan de genetische gevoeligheid bij dergelijke aandoeningen., Niettemin zijn de HLA-genen voor de meeste auto-immuunziekten veruit de sterkste risicofactoren. De basis van sommige associaties is nu opgehelderd, met name in die gevallen waarin exogene factoren een rol spelen.

ziekten met Anti-Zelfreactiviteit veroorzaakt door bekende exogene factoren

coeliakie (CD) is een complexe aandoening van de dunne darm met een sterke genetische component, die wordt veroorzaakt door een ongepaste immuunrespons op ingenomen tarwegluten., Gluten peptiden worden gemodificeerd door het enzym transglutaminase en geladen in de groef van specifieke DQ2 moleculen. Deze gebeurtenis brengt een TCR-bemiddelde cytokinecascade teweeg die de pathologie veroorzaakt. In 95% van de gevallen is het” schuldige ” molecuul de DQ2, terwijl in de resterende 5% de van gluten afgeleide peptiden worden gepresenteerd door de DQ8 moleculen (1-3).

de overgevoeligheid voor beryllium induceert de chronische berylliumziekte (CBD), een andere aandoening waarbij de associatie met een specifiek polymorf aminozuur, Glu69, in de HLA-DP bètaketen goed is vastgesteld., De aanwezigheid van Glu69, samen met een negatief geladen aminozuur bij P4 van peptide en twee andere negatief geladen aminozuren in de groef, staat de band van beryllium aan de HLA-DP molecules toe. Dit veroorzaakt een beryllium-specifieke polyclonal t celreactie die tot ontsteking en weefselschade leidt (4-6).

overgevoeligheid voor geneesmiddelen kan zich manifesteren bij genetisch gepredisponeerde personen. Een voorbeeld wordt gegeven door het antiretrovirale geneesmiddel abacavir; dit molecuul kan een overgevoeligheidsreactie veroorzaken bij personen die positief zijn voor het HLA-B*5701 klasse I molecuul., Het mechanisme is onthuld, waaruit blijkt dat abacavir zich in de F-zak van de HLA-B*5701-groef vestigt, waardoor de binding van het omvangrijke tryptofaan, het geprefereerde C-terminalanker voor HLA-B*5701, wordt belemmerd, dat dus wordt vervangen door Ile of Leu. Dit verandert het peptide repertoire met 25%, die een sterke, HLA-beperkte en anti-zelf-polyclonal CD8+ T celreactie ontketenen. Het mechanisme is zeer specifiek en treedt op in HLA-B*5701, maar niet in dragers van HLA-B*5702 of HLA-B*5703 allelen die verschillen van B*5701 voor drie of twee aminozuren op respectievelijk posities 114, 116 en 156., Deze drie posities zijn relevant gebleken voor de specificiteit van de F pocket en voor de betrokkenheid van tapasin, een kaproen die de HLA-klasse I moleculen bindt in de ER (7, 8).

ziekten met een Anti-Zelfreactiviteit veroorzaakt door ongedefinieerde endogene factoren

bij andere auto-immuunziekten die geassocieerd zijn met HLA-klasse II, zoals reumatoïde artritis (RA) of type 1 diabetes (T1D), zijn de antigenen die de werking veroorzaken onbekend, maar er is geen reden om aan te nemen dat de mechanismen verschillend zijn., Bijna de gehele associatie van HLA met RA kan inderdaad worden toegeschreven aan vier HLA-DR aminozuurposities (aminozuren 11, 13, 71 en 74 in de bètaketen) in de groef van de HLA-DR moleculen die wijzen op antigeenpresentatie als ziekteverwekker (9).

in het geval van T1D is de aanwezigheid van Asp57 in de HLA-DQ-bètaketen sterk beschermend, wat erop wijst dat het de binding van diabetogeen zelfpeptide(s) belemmert (10, 11). Een meer verfijnde 4-cijferige analyse heeft aangetoond dat positie 57 in de HLA-DQß1 op zichzelf 15,2% van de totale fenotypische variantie in T1D kan verklaren, oplopend tot 26.,9% met de bijdrage van HLA-DRß1 posities 13 en 71. De drie posities samen verklaarden 90% van de fenotypische variantie in de HLA-DRB1–HLA-DQA1–HLA-DQB1 locus. Deze waarnemingen impliceren, naast de pocket P9, de pocket P4 van de antigeen-bindende groef in de presentatie van diabetogene peptiden (11). GWAS-analyse heeft aangetoond dat andere genen betrokken zijn bij het teweegbrengen van de ziekte, maar ze zijn veel minder relevant dan HLA. Hoewel sommige antigenen zoals preproinsuline zijn gevonden om doelwitten van de T-cellen te zijn, betrekt dit slechts een deel van patiënten (12).,

het gezichtspunt van de T-cel

een open vraag is de aard van de TCR ‘ s die de pathogene t-celreacties veroorzaken. In het geval van CD bootst de T-celrespons een anti-zelfherkenning na en in het geval van CBD roept de subversie van het HLA-DP-peptidoom een robuuste T-celrespons op. In de andere gevallen zijn de rol van de T-cellen en de aard van de TCR ‘ s echter verre van gedefinieerd. Het is een algemeen geloof dat de effector T cel klonen moeten ontsnappen aan de thymisch-negatieve selectie., Daarom zullen zij waarschijnlijk TCR ‘ s met een lage affiniteit tot expressie brengen die moeten worden “gewekt” door kruisreactieve, vermoedelijk veel voorkomende pathogenen en/of door een inflammatoire cascade (13). Hoewel het bestaan van t-regulerende cellen nu goed is vastgesteld, is het nog steeds moeilijk te geloven dat de controle van de autoreactiviteit volledig afhangt van dergelijke cellen (14, 15). Een alternatieve verklaring is dat nieuwe “zelf” antigenen worden gevormd door mechanismen zoals hierboven besproken of door Post-transcriptionele wijzigingen.,

HLA-klasse I-gemedieerde ziekten

Het is interessant op te merken dat de associatie van sommige ziekten met HLA-klasse I werd beschouwd als een uitzondering op de regel en dat voor elke ziekte specifieke mechanismen werden gepostuleerd. Verschillende opmerkingen wijzen echter op een meer verenigende visie.

interessant is dat positie 116 in de F-zak van HLA-klasse I, die betrokken is geweest bij de overgevoeligheid voor abacavir, ook een centrale rol speelt in de associatie van HLA-B*27 met spondylitis ankylopoetica (AS)., In dit geval bezitten de subtypes HLA-B*27 geassocieerd met AS een Asp op positie 116, vervangen in de niet-ziekte predisponerende allelen door een ander aminozuur (Tyr in B*2706 en His in B*2709). HLA-B * 2707, waarvan de associatie met AS minder robuust lijkt, heeft ook een Tyr op positie 116 die echter samenkomt met een andere constellatie van polymorfe residuen (16-18). Eigenlijk is de F-zak van deze HLA moleculen relevant voor peptide accommodatie en beïnvloedt de flexibiliteit van het gehele molecuul en het oppervlak gezien door de TCR (19).,

Het is verleidelijk om te speculeren dat, zoals in het geval van abacavir of beryllium, kleine moleculen in de zak zouden kunnen binnendringen en het peptide-repertoire drastisch zouden veranderen van “zelf” naar “niet-zelf”.”Dit zou de inspanning zinloos maken om specifieke pathogene peptide(s) uit te kiezen.

de cruciale rol van de antigeenpresentatie bij het ontstaan van de ziekte wordt ook aangetoond door de waarneming dat ten minste drie HLA-klasse I-geassocieerde ziekten, AS, Behçet en psoriasis (PS), geassocieerd met respectievelijk HLA-B*27, HLA-B*51 en HLA-C*06, een associatie met ERAP1 delen., Dit is een aminopeptidase van ER die het peptide repertoire van de HLA klasse I molecules vormt. Interessant is dat de associatie alleen voorkomt bij patiënten die het vatbare HLA klasse I allel bezitten, wat een epistatische interactie tussen de twee genen aantoont (20, 21).nog intrigerender is de constatering dat HLA-B*27, HLA-B*51, en HLA-C*06 samen met HLA-B*5701 de sterkste beschermende allelen zijn voor HIV-infectie (22, 23)., Men heeft waargenomen dat sommige immunodominant peptides door deze allelen worden voorgesteld minder vatbaar voor veranderingen wegens structurele en functionele beperkingen zijn. Als voorbeeld, vertonen HLA-B27-positieve individuen een reactiviteit tegen de immunodominant epitoop (kk10 epitoop) van HIV p24/Gag. Virale ontsnapping betekent in dit geval het verlies van het P2 anker. Deze mutatie is echter structureel niet aanvaardbaar voor het virus, tenzij zich een tweede mutatie binnen hetzelfde epitoop voordoet, een uiterst onwaarschijnlijke gebeurtenis (24)., Het is ook mogelijk dat een bredere polyfunctionaliteit en een hogere functionele avidity van de virus-specifieke cytotoxische CD8 T-cellen beperkt voor deze allelen, toestaan om een brede en efficiënte reactie op te zetten, die uiteindelijk wordt omgeleid tegen “zelf” – antigenen. In ieder geval in het geval van HLA-B*27 geldt de bescherming ook voor het hepatitis C-virus (25).

een andere ziekte die sterk geassocieerd wordt met HLA-klasse I is de chorioretinopathie bij vogels, een zeldzame vorm van posterieure uveïtis, waarbij 85-97, 5% van de patiënten HLA-a*29 positief is., De ziekte vertoont een associatie met ERAP2, een andere er aminopeptidase betrokken bij peptide trimmen (26). ERAP2 associeert ook met AS in zowel HLA-B * 27-positieve als-negatieve patiënten (27) en met Ps (28), wat het idee versterkt dat de vorming van het peptide-repertoire cruciaal is voor het optreden van deze ziekten, zelfs bij afwezigheid van het “legitieme” HLA-molecuul.

een evolutionaire blik

Het is ook mogelijk, hoewel moeilijk aan te tonen, dat deze “speciale” HLA-klasse I allelen in de loop van de evolutie zijn geselecteerd door verwoestende epidemieën., In deze context is het interessant om de ongelijke verdeling van sommige van deze allelen en de bijbehorende ziekten op te merken. De HLA-B * 51-frequentie varieert bijvoorbeeld langs een pad dat doet denken aan de Zijderoute (29, 30), of de positieve correlatie tussen de afstand tot de evenaar en de prevalentie van Ps (31) en de verdeling van HLA-B*27 langs een Noord-zuidgradiënt (32, 33)., Interessant is dat dit ook correleert met de kracht van associatie die een verwaarloosde maar relevante vraag oproept: hoeveel delen de HLA-geassocieerde ziekten met dezelfde aandoeningen zonder de relevante HLA-allelen? Familiestudies over de overerving van deze niet-canonieke vormen van de ziekte zouden nuttig kunnen zijn, maar de genetica van deze cohorten wordt belemmerd door het lage aantal onderwerpen en door de heterogeniteit van de ziekten.,

nieuwe ideeën uit recente bevindingen

daarom stellen wij hier voor dat de associatie tussen HLA-klasse I en HLA-klasse II met ziekten gebaseerd is op soortgelijke mechanismen en kan worden beschouwd als een unicum. Bij sommige ziekten, zoals glutenintolerantie, heeft een specifiek antigeen de kracht om een robuuste T-celrespons te activeren, bij sommige andere zoals CBD of abacavir overgevoeligheid, kunnen kleine moleculen dramatisch interfereren met het peptide-repertoire, waardoor “slapende” T-cel klonen sensibiliseren en een ontstekingscascade ontketenen (Tabel 1).,

Dit laatste model is ook van toepassing op andere ziekten, zoals waar een paar residuen in de F-zak het verschil maken en waarvoor veel inspanningen tot nu toe geen definitieve verklaring hebben opgeleverd., Dit model zou mogelijk ook de weefselspecificiteit kunnen verklaren die bij sommige ziekten wordt waargenomen, als men speculeert dat de triggerende moleculen, die zo klein als een metaalion zouden kunnen zijn, in sommige weefsels overvloediger aanwezig zijn zoals waargenomen in het geval van CBD. Er zijn enkele HLA-allelen die vatbaar zijn voor verschillende ziekten, zoals in het geval van DQB1*0201, waarvan is vastgesteld dat ze geassocieerd zijn met maximaal acht verschillende ziekten met verschillende doelweefsels (37). In deze context, kunnen er gevallen zijn waar onvoorspelbare, nieuw gegenereerde epitopen op een weefsel-specifieke manier kunnen worden uitgedrukt., Men heeft aangetoond dat proteasoom, dat de fabriek voor HLA-klasse I epitopen is, peptides kan produceren die van twee verschillende fragmenten van dezelfde proteã ne worden verbonden en dat deze pool één vierde van het volledige immunopeptidome vertegenwoordigt. Deze gebeurtenis kan op een weefsel-specifieke manier gebeuren en nieuwe epitopen produceren. Deze unieke reeks antigenen zijn daarom uitstekende kandidaten als triggers voor auto-immuniteit (38).

RNA-modificaties zoals het bewerken van RNA kunnen nieuwe epitopen opleveren door Post-transcriptionele modificaties van de RNA-sequentie te induceren (39)., Ook is aangetoond dat zelfs korte RNAs, d.w.z. circulaire RNAs, waarvan men dacht dat ze een regulerende rol hadden, inderdaad vertaald kunnen worden en de bron van nieuwe epitopen kunnen worden (40). Bovendien worden defecte ribosomale producten (druppels) continu onder stressomstandigheden geproduceerd en is aangetoond dat ze worden verwerkt en aangeboden (41).

al deze mechanismen kunnen, in bepaalde omstandigheden en op een weefselspecifieke manier, een veranderd zelf genereren dat een T-celreactie kan ontketenen., In deze context, toonde een recente studie aan dat in T1D, de druppelsgewijs van een reading-frame verschoven opeenvolging in insuline mRNA, nieuwe epitopen kunnen produceren, die de vatbare HLA-DQ8 molecules (42) kunnen binden. Deze epitopes worden genegeerd door het immuunsysteem omdat geproduceerd onder bepaalde voorwaarden en kan daarom een specifieke celreactie van T veroorzaken. Het meest intrigerend, is dit zelfde epitope getoond om contextueel de HLA-A2 klasse I molecules te binden en daarom een cytotoxische T celreactie tegen de insuline-producerende alvleesklier bèta cellen in de HLA-A2-positieve individuen teweeg te brengen (42)., Ter ondersteuning van deze waarnemingen, hebben GWAS onafhankelijke verenigingen van verscheidene auto-immune ziekten met zowel HLA-klasse I als HLA-klasse II gebieden getoond.

opmerkelijk is dat er nu nieuwe bevindingen zijn gepubliceerd die aantonen dat CD4-en CD8-T-cellen van patiënten met de ziekte van Parkinson α-synucleïnepeptiden herkennen die worden weergegeven door respectievelijk HLA-klasse II-en klasse I-moleculen. Gelijkaardig aan andere auto-immune ziekten, reageert slechts een fractie van de patiënten van Parkinson op dezelfde peptides die ruimte voor nog onbekende antigenen verlaten., De presenterende HLA-klasse II allelen werden eerder beschreven als zwak geassocieerd met de ziekte (43). Dit wijst erop dat auto-immuunmechanismen zich tot veel verschillende ziekten kunnen uitbreiden, zelfs bij afwezigheid van een robuuste HLA-associatie.om de immunopathogenese van auto-immuunziekten te ontwarren, moeten we waarschijnlijk kijken naar metabole routes die het spectrum van epitopen kunnen verbreden, in plaats van kantelingen op te roepen in de homeostase van de immuunresponsen., De nieuw geproduceerde epitopes die uiteindelijk door beklemtoonde cellen of de subversie van peptidome door kleine molecules worden geproduceerd kunnen een eeuwige anti-zelf de celreactie van t ontketenen.

Auteursbijdragen

MF besprak de benadering van het advies, selecteerde de Bibliografie en stelde het manuscript op. FP en VT hebben het manuscript kritisch bekeken en bewerkt. RS zocht de literatuur en schreef het manuscript. Alle auteurs hebben het definitieve manuscript gelezen en goedgekeurd.,

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.Dankbetuigingen de auteurs danken de Stichting Ceschina en Sapienza (Progetti di Ateneo) voor hun financiële steun.