Frontiers in Immunology

Introduction

wanneer infectieuze agentia de perifere afweer passeren en steriel lichaamsgebieden binnenvallen, worden zij geconfronteerd met aangeboren antimicrobiële mechanismen. Het pathologische resultaat van de aanwezigheid van een microbe in een gastheer is afhankelijk van de virulentie van de ziekteverwekker en van de defensiecompetentie van de gastheer (Finlay en Falkow, 1989; Casadevall en Pirofski, 2001)., Wanneer het functioneren als ziekteverwekker, leeft de besmettelijke agent van zijn pathogeniteit, maar wanneer de antimicrobiële beschermende mechanismen van de gastheer domineren is er de efficiënte beschermende interventie van verscheidene immune en niet-immune cellen. Deze interventie is cruciaal gericht op de antimicrobiële activiteiten van fagocyt cellen, voornamelijk macrofagen en neutrofielen., Hoewel epitheliaale cellen, fibroblasten, en andere cellen fagocytose kunnen, in deze tekst wordt de term fagocyten gebruikt voor cellen waarvan de belangrijkste functie fagocytose is en die klassiek professionele of specifieke fagocyten zijn genoemd, namelijk neutrofielen, ontstekingsmonocyten, macrofagen, en onrijpe dendritische cellen (DCs).

fagocytose is het proces waarbij eukaryotische cellen grote deeltjes (>0,5 µm) met inbegrip van prokaryotische en eukaryotische cellen overspoelen., Wanneer het functioneren als een microbe-dodende mechanisme, fagocytose leidt tot rijke antimicrobiële processen die een grote reeks mechanismen gebruiken die oxidanten zoals reactieve zuurstof/stikstof species (ROS, RNS), korrelproteã nen, en ijzer-roerende molecules impliceren (herzien in Flanagan et al., 2009). Hoewel fagocyten werken met behulp van fagocytaire en niet-fagocytaire mechanismen (Silva, 2010a, b), fagocytose is de activiteit die hun typische karakter verleent.,

Metchnikoff, fagocyten en fagocytose

terwijl lagere eukaryoten fagocytose voornamelijk gebruiken voor de verwerving van nutriënten, wordt fagocytose bij metazoanen voornamelijk uitgevoerd door de gespecialiseerde professionele fagocyten, macrofagen en neutrofielen, voor een breed scala aan taken waaronder, maar niet beperkt tot, opname en vernietiging van binnenvallende pathogenen (Dale et al., 2008; Cassatella et al., 2009; Silva, 2010a, b).,

hoewel de opname van deeltjes door cellen al eerder is gemeld, introduceerde Metchnikoff, gestimuleerd door Carl Claus, de term “fagocyt”, en de theorie van fagocytose en fagocytische cellen is een fundamentele bijdrage van Metchnikoff. Zijn baanbrekende observaties achter de fagocytose theorie worden uitgebreid besproken in twee naar het Engels vertaalde publicaties (Metchnikoff, 1893, 1905) en in biografische teksten (zie bijvoorbeeld Tauber, 2003; Kaufmann, 2008). Metchnikoff begreep dat fagocytose een centraal verdedigingsmechanisme van de gastheer tegen microbiële indringers vertegenwoordigt., De belangrijkste wortels van de theorie van fagocytaire cellen zijn ontstaan uit de eerste waarnemingen gemaakt in zeesterlarven en later in gewervelde dieren. In 1984, werkend met natuurlijke schimmelinfectie in Daphnia, rapporteerde hij over de antimicrobiële activiteit van fagocyten. In 1887 beschreef hij de twee soorten professionele fagocyten in gewervelde dieren, macrofagen en neutrofielen, de laatste aanvankelijk “microfages” genoemd (Metchnikoff, 1893)., Een andere belangrijke bijdrage van Metchnikoff aan het gebied van fagocytose was het inzicht dat de larven van de lamprei (ammocoeten) de laagste biologische entiteit was waar macrofagen en neutrofielen naast elkaar bestonden (Metchnikoff, 1905).

de morfologische antinomy macrophage / microphage ontstaan door Metchnikoff, gebaseerd op de verschillen in morfologische grootte van de twee fagocyten (Metchnikoff, 1893), heeft geen overeenkomstige parallel met hun functie., In zijn publicaties en lezingen benadrukte hij dat zowel macrofagen als neutrofielen belangrijke spelers waren: “fagocytose wordt niet alleen tentoongesteld door de macrofagen, maar in hoge mate ook door de microfages die opvallen als de defensieve cellen bij uitstek tegen micro-organismen” (Metchnikoff, 1905).,

neutrofielen: archetypen van fagocytcellen

ondanks het belang dat Metchnikoff aan neutrofielen als fagocytarchetype toekent, was de post-Metchnikoff evoluerende trend macrofagen te beschouwen als de essentiële fagocyten die het belang van neutrofielen minimaliseren. Deze macrofaag-centric visie werd weerspiegeld in de uitsluiting van de neutrofielen in de eerste toekenning, in 1967, van het label “professionele fagocyten” aan macrofagen (Rabinovitch, 1967) en in de creatie van systemen van fagocytic cellen die de neutrofielen uitgesloten (Aschoff, 1924; Volterra, 1927; van Furth et al.,, 1972). Deze cel werd destijds beschouwd als een terminaal gedifferentieerde fagocyt met zeer beperkte functionele capaciteiten. Echter, de evolutie van de kennis over fagocyten geleidelijk geleid tot een nieuw concept van neutrofielen als archetypische fagocytaire en modulator immuuncellen, met een gemeenschappelijke oorsprong aan die van de macrofagen (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Akashi et al., 2000; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini and Cassatella, 2011; Mantovani et al., 2011)., Dit nieuwe perspectief van de neutrofiel benadrukt nieuwe onverwachte mogelijkheden voor deze essentiële component van het immuunsysteem, die nog in verdere studie tegenwoordig.

hoewel het antimicrobiële vermogen van neutrofielen verschilt tussen zoogdieren, is het hoger dan dat van macrofagen (Levy, 2004; Segal, 2005). Neutrofielen zijn uitgerust met een enorm assortiment microbicide mechanismen en gebruiken meerdere antimicrobiële moleculen die in enorme hoeveelheden in granulaten zijn opgeslagen (Borregaard en Cowland, 1997; Segal, 2005)., De productie van ROS is het meest prominent in neutrofielen in vergelijking met macrofagen (Nathan en Shiloh, 2000). Verscheidene antimicrobial proteã nen die een belangrijk deel van het neutrofielenarsenaal zijn ontbreken of schaars in de weefselmacrofaag (Levay en Viljoen, 1995; Lehrer en Ganz, 2002; Selsted en Ouellette, 2005). Dit is het geval voor defensines en cathelicidines, de belangrijkste families van zoogdierantimicrobiële peptiden van neutrofielen (Ganz, 2003) en van lactoferrine (Levay en Viljoen, 1995)., Het bactericide / permeability-increasing protein (BPI) is ook specifiek voor neutrofielen (Weiss and Olsson, 1987). Myeloperoxidase (MPO), een belangrijk enzym dat betrokken is bij oxidatieve antimicrobiële mechanismen van neutrofielen, is aanwezig in circulerende zoogdiermonocyten, maar gaat verloren naarmate deze tot macrofagen rijpen (Klebanoff, 2005), wat correleert met verval van antimicrobiële activiteit (Locksley et al., 1987).

Fagocyte celsystemen

biologische cellulaire systemen zijn groepen van cellen die gemeenschappelijke kenmerken hebben, voornamelijk functie en oorsprong (Aschoff, 1924; van Furth et al., 1972)., Naar aanleiding van de pioneer studies door Metchnikoff verschillende systemen van fagocytic cellen zijn gecreëerd en, vreemd genoeg, werden al deze beperkt tot mononucleaire cellen en uitgesloten neutrofielen. Een argument dat werd gebruikt in het voorstel van deze mononucleaire systemen was dat Metchnikoff macrofagen beschouwde als de belangrijkste fagocytaire cellen, een interpretatie die, zoals hierboven besproken, niet gerechtvaardigd is., Aschoff (1924) creëerde het “reticulo-endotheliaal systeem” (RES), gevormd door mononucleaire cellen met veronderstelde fagocytaire capaciteit, maar neutrofielen werden buiten gelaten omdat ze niet als belangrijke fagocyten werden beschouwd (Aschoff, 1924). Naar aanleiding van progressieve kritiek op de vorige systemen, werd het “mononucleaire fagocyt systeem” (MPS) opgericht in 1969 op basis van een voorstel van van Furth en collega ‘ s op een conferentie gewijd aan mononucleaire fagocyten. Dit voorstel werd formeel gepubliceerd (van Furth et al.,, 1972) en beschreef de MPS als een systeem van toegewijde fagocytaire cellen met vergelijkbare morfologie, functie, oorsprong en kinetiek, groeperen monocyten/macrofagen, en hun precursoren, maar opnieuw exclusief neutrofielen. Deze uitsluiting was gebaseerd op het argument dat “hoewel polymorfonucleaire fagocyten ook mononucleair zijn, ze behoren tot een andere cellijn vanwege hun verschillende oorsprong en uiteenlopende kinetische en functionele gedrag” (van Furth et al., 1972)., Toen MPS werd voorgesteld, was de kennis over myelogenese beperkt en was de gemeenschappelijke oorsprong van neutrofielen en macrofagen niet bekend; de neutrofielen werden beschouwd als behorend tot een cellijn gescheiden van die van de MPS-leden en als een terminaal gedifferentieerde fagocytaire effector met beperkte kinetische en functionele capaciteiten.

uitgebreide fagocyte celsystemen moeten neutrofielen omvatten en Silva heeft onlangs een uitgebreide systeemgroepering voorgesteld specifieke fagocytaire cellen met inbegrip van neutrofielen (Silva, 2010a)., Alle toegewijde fagocyten zijn van de myeloïde afstamming (figuur 1) als ze ontstaan in de “common myeloid progenitors” (CMPs) via de “granulocyte/macrofaag lineage-restricted progenitors” (GMPs; Akashi et al., 2000; Iwasaki and Akashi, 2007). Aldus, werd het nieuwe systeem geëtiketteerd myeloid fagocytensysteem (Myps; Silva, 2010a). Hier worden de rechtvaardigingen voor een dergelijk voorstel uitgebreid en worden de MYPS verder gekarakteriseerd met de nadruk op mens-en muizenstudies.,

de leden van de MYPS

de leukocyten van de MYPS delen oorsprong, fagocyten en kinetiek. Met betrekking tot hun morfologie, de voorloper vormen van alle leden van de MYPS zijn vergelijkbaar met uitzondering van de rijpe circulerende neutrofiel. De rijpe neutrofielen zijn mononucleair zoals de andere leden van de MYPS maar de eindrijpe vorm is morfologisch gedifferentieerd en heeft een polylobedkern., Dit is beschouwd als een structurele specialisatie die de mechanische vervorming vergemakkelijkt, waardoor neutrofielen “knijpen” door krappe ruimten wanneer het verplaatsen naar inflammatoire/infectieuze foci.

de hieronder voorgestelde lijst van MYPS-leden moet mogelijk worden gewijzigd op basis van de voortdurend evoluerende kennis op dit gebied. Dit is met name relevant voor DCs omdat zij in grote mate de oorsprong en functie van andere celleden van de MYPS delen. Alle, behalve neutrofielen, zijn antigeen-presenterende cellen., Nochtans, aangezien het concept van MYPS, zoals het zich momenteel bevindt, een hoog fagocytic profiel vereist, onder de celpopulaties van gelijkstroom, werden slechts onrijpe myeloid DCS opgenomen.

neutrofielen

alle granulocyten zijn fagocyten, maar neutrofielen (muis en mens belangrijke markers: CD66b, LY6-G) zijn de enige die fagocytose vertonen. Zoals reeds benadrukt, hebben neutrofielen een progressieve status verworven van fundamentele fagocytische immuuncellen (Cassatella, 1995, 1999; Rabinovitch, 1995; Cassatella et al., 2009; Borregaard, 2010; Silva, 2010b; Costantini and Cassatella, 2011; Mantovani et al.,, 2011) met fagocytaire vermogens die superieur zijn aan die van macrofagen (zie de sectie neutrofielen: archetypes van fagocytcellen). Uitgebreide beoordelingen van deze leukocyten omvatten recente bijdragen (Nathan, 2006; Nauseef, 2007; Dale et al., 2008; Borregaard, 2010).,

inflammatoire monocyten

inflammatoire monocyten vormen een heterogene groep van macrofaagvoorlopercellen en zijn verdeeld in twee hoofdsubverzamelingen: een kortlevende “inflammatoire subset” (belangrijke merkers; muis: CD11b, F4/80, Ly6 C; mens: CD11b, LY6C) die huizen aan ontstoken weefsel, en een “resident subset,” met een langere halfwaardetijd, die huizen aan niet-ontstoken weefsels (Geissmann et al., 2003). Inflammatoire monocyten zijn fagocyten en gebruiken deze capaciteit als een antimicrobieel mechanisme (Grage-Griebenow et al., 2001; Sunderkotter et al., 2004; Servina et al., 2008; Soehnlein et al.,, 2008c).

macrofagen

macrofagen (key markers; muis: CD11b (Mac-1), F4 / 80; mens: CD33) hebben opmerkelijke fagocytaire vaardigheden die hun bijdrage aan directe antimicrobiële gastheermechanismen van afweer ruimschoots overtreffen. Veel recente uitgebreide reviews over deze fagocyten zijn beschikbaar (Hume, 2006; Mosser and Edwards, 2008; Serbina et al., 2008; Pluddemann et al., 2011).

onrijpe myeloïde DCs

dendritische cellen (Steinman and Banchereau, 2007) werden niet opgenomen in de MPS, deels gebaseerd op de interpretatie dat ze “niet zeer fagocytisch zijn” (van Furth et al.,, 1972). Zij zijn een groep van hoofdzakelijk antigeen presenterende en immunomodulerende cellen waarvan onderscheidend vermogen is besproken (Hume, 2008; Geissmann et al ., 2010a). Volwassen DCs worden niet beschouwd als toegewijde fagocyten en zijn niet opgenomen in de groep van professionele fagocyten (Rabinovitch, 1995). Volwassen DCs hebben een beperkte capaciteit voor lysosomale afbraak van ingenomen materiaal (Delamarre et al., 2005) en zijn, in tegenstelling tot neutrofielen en macrofagen, niet betrokken bij de directe klaring van pathogenen (Savina en Amigorena, 2007)., Aan de andere kant zijn onrijpe myeloïde DCs fagocytisch (Inaba et al., 1993b; Steinman and Swanson, 1995) en hebben direct effector antimicrobiële activiteiten (Banchereau and Steinman, 1998; Banchereau et al., 2000). Dus, ze zijn opgenomen als leden van de MYPS.

neutrofielen als essentiële leden van fagocyt-celsystemen

verschillende argumenten rechtvaardigen de opname van neutrofielen in een uitgebreid fagocyt-celsysteem, als volgt.

1., Neutrofielen zijn archetypische fagocyten: zoals eerder vermeld, de uitsluiting van neutrofielen uit de MPS was gebaseerd op de interpretatie dat hun oorsprong en kinetisch en functioneel gedrag verschillen van die van monocyten/macrofagen, interpretatie die, met de vooruitgang in kennis, is bewezen incorrect.

2. Neutrofielen, monocyten / macrofagen en onrijpe myeloïde DCs hebben een gemeenschappelijke oorsprong: de eerste visie dat neutrofielen en macrofagen ontstaan uit een gemeenschappelijke late beenmerg voorloper (Metcalf, 1989; Inaba et al.,, 1993a) is bevestigd door resultaten die aantonen dat deze fagocyten afkomstig zijn van hematopoietic stamcellen (HSC) die door gemeenschappelijke wegen differentiëren die ook tot onrijpe myeloid DCs leiden (Akashi et al., 2000; Iwasaki and Akashi, 2007; figuur 1).

3. Macrofagen en neutrofielen delen belangrijke kenmerken: Belangrijke kenmerken gedeeld door macrofagen en neutrofielen met betrekking tot hun gemeenschappelijke oorsprong omvatten: (i) fagocytische fagocyten mogelijkheden (Dale et al.,, 2008); (ii) aanwezigheid van gemeenschappelijke oppervlakte markers zoals chemokine receptoren (Silva, 2010a) en receptoren voor Igs en aanvulling (Dale et al., 2008), and common patterns of cytokine and chemokine secretion (Silva, 2010a); (iii) common expression of pattern recognition receptors (PRR) (Janeway, 1989); (iv) cooperative participation in the orchestration of adaptive immune responses (Silva, 2010b); (v) scavenger capacity; (vi) similarity on the kinetic behavior under inflammatory/infectious conditions (Silva, 2010a)., Ook te overwegen zijn rapporten over de mogelijke omzetting van neutrofielen in macrofagen (Araki et al., 2004; Sasmono et al., 2007). Bovendien, twee functionele criteria die in aanmerking werden genomen om cellen te selecteren die in de MPS moeten worden gegroepeerd, namelijk pinocytose en de capaciteit om stevig aan een glasoppervlak te hechten (van Furth et al., 1972), zijn nu bekend te worden tentoongesteld door neutrofielen ook (Hoffstein et al., 1981; Davis et al., 1986).

4., Macrofaag / neutrofiel functioneel partnerschap: de samenwerking tussen de leden van een celsysteem verbetert zijn functionele efficiëntie (Seeley, 2002; Shou et al ., 2007). Gegevens hierboven en elders besproken (Silva, 2010a, b, 2011) geven aan dat de MYPS een assemblage is van toegewijde fagocytaire cellen die op een interactieve en coöperatieve manier functioneren.

hoewel macrofagen en neutrofielen verschillende functies delen, zijn het gespecialiseerde cellen met functionele en functiegerelateerde morfologische onderscheidende kenmerken., Deze eigenschappen zijn complementair en verstrekken gevarieerde niveaus van antimicrobial capaciteiten en cytotoxicity, en weefsel-specifieke localisatie en levensduur (Silva, 2010a). Deze onderscheidende kenmerken verklaren waarom macrofagen en neutrofielen niet in staat zijn om elkaar te vervangen als centrale spelers van antimicrobiële immuniteit, zoals aangegeven door de pathologie geassocieerd met een aantal menselijke en muriene fagocyt deficiënties (Dale and Liles, 2002).,

De combinatie van gedeelde en complementaire kenmerken van macrofagen en neutrofielen bevordert hun coöperatieve deelname als effectoren en modulatoren in immuniteit tegen infectie (Silva, 2010a,b). Deze samenwerking wordt duidelijk geïllustreerd door de capaciteit van macrophages, in hun proces van het doden van intracellular bacteriën, om proteã nen en peptides (b.v., menselijke neutrofielpeptide 1) op te nemen geproduceerd en vrijgegeven door neutrofielen. Bovendien kunnen macrophages apoptotic neutrophils ook overspoelen en van de antimicrobial molecules gebruiken huidig in hun korrels., Op basis van deze resultaten (Silva et al., 1989; Sharma et al., 2000; Tan et al., 2006; Sawant et al., 2010), in 2009 Silva voorgesteld het concept van macrofaag / neutrofiel partnerschap in de gastheer reactie tegen infectie (Silva, 2010a), een concept uitgebreid herzien in Silva (2011).

het kader van het concept van macrofaag/neutrofiel partnerschap (Silva, 2010a,b, 2011), dat een centraal facet is van het MYPS-systeem, omvat verschillende coöperatieve macrofaag / neutrofielactiviteiten., (i) bij het begin van de infectieuze ontsteking ontstaan complexe netwerken van cytokines en chemokines door interactie van monocyten/macrofagen en neutrofielen op de infectieuze/inflammatoire foci (Silva, 2010a; Soehnlein en Lindbom, 2010). (ii) versterking van de beperkte antimicrobiële capaciteit van macrofagen door de verwerving van neutrofiel krachtige microbicide moleculen zonder doorvoer als extracellulaire schade geassocieerde moleculaire patroon moleculen (DAMPs), waardoor de schade als gevolg van overmatige ontsteking (Silva et al., 1989; Silva, 2010a)., In situaties waar macrofagen diverse intramacrofaagmicroben op verschillende manieren behandelen, worden de antimicrobiële componenten van neutrofielengranulaat, verkregen door macrofagen door opname van neutrofielen of neutrofielengranulaat, gemobiliseerd aan de diverse types van microbe-bevattende vacuolen (Silva, 2011). Op deze locaties kunnen de verworven moleculen hun antimicrobiële rol uitoefenen door middel van een directe activiteit tegen de intramacrofaag pathogenen (Sharma et al., 2000; Tan et al., 2006) of door interactie met de endogene antimicrobiële mechanismen van de macrofaag (Lincoln et al., 1995; Marodi et al.,, 1998). (iii) een niet-fagocytisch facet van de interactieve samenwerking macrofaag/neutrofiel op effectorniveau is de wederzijdse activering van monocyten/macrofagen en neutrofielen. Monocyten / macrofagen kunnen direct worden geactiveerd door neutrofielproducten, met inbegrip van vrijgegeven korrelmoleculen, met het stimuleren van hun fagocytische en antimicrobiële capaciteiten (Lima en Kierszenbaum, 1985; Ichinose et al., 1996; Zughaier et al., 2005; Soehnlein et al.,, 2008a, B, c) en neutrofielen worden geactiveerd door macrofaag-afgescheiden cytokines en chemokines en verwerven een ontstekingseffector fenotype (herzien in Silva, 2010a). (iv) interactie en samenwerking resulteert ook in de oplossing van de infectieuze ontsteking bij controle van het infectieproces (Silva, 2010a; Soehnlein en Lindbom, 2010). Een soortgelijk concept werd voorgesteld na de eerste paper door Silva (Soehnlein en Lindbom, 2010).

Dit samenwerkingspartnerschap is een factor voor een grotere efficiëntie van de MYPS., Zoals reeds opgemerkt door Metchnikoff (1905), is de aanwezigheid van twee professionele fagocyten exclusief van het immuunsysteem van gewervelde dieren. De samenwerking macrofaag / neutrofiel binnen de bevoegdheden van de MYPS, maakt een immune aanval strategie tegen microbiële infecties gebaseerd op twee complementaire fagocyten die veilig profiteren van krachtige neutrofiel microbicide factoren die worden overgebracht naar de geïnfecteerde macrofaag. Dit is een veilige manier van macrofagen om gebruik te maken van krachtige maar gevaarlijke microbicide moleculen die de problemen vermijden om deze cytotoxische factoren permanent te dragen., Deze strategie is een doel van de belangrijkste virulentiemechanismen van succesvolle pathogenen.

conclusie

Op basis van het principe dat fagocyt-celsystemen alle specifieke fagocytaire cellen moeten omvatten, werd de creatie van de MYPS (Silva, 2010a) voorgesteld, waardoor de onaanvaardbare situatie werd veranderd waarin het enige fagocyt-celsysteem in gebruik (MPS) neutrofielen uitsluit. De leden van dit systeem hebben een gemeenschappelijke oorsprong en delen fagocytaire vermogens. Naast individuele activiteiten van de leden van een cellulair systeem, verbetert de samenwerking tussen hen de functionele efficiëntie van het systeem., Macrofaag / neutrofiel partnerschap, belangrijk bij fagocytaire, immunomodulerende en ontstekingsbevorderende activiteiten, is bijzonder relevant in de werking van de MYPS (Silva, 2010a). Aldus, zijn neutrofielen en macrophages de belangrijkste wapens van dit systeem.

concluderend is het MYPS een systeem van specifieke fagocytaire cellen dat neutrofielen, inflammatoire monocyten, macrofagen en onrijpe myeloïde DCs groepeert; deze functies op een interagerende en coöperatieve manier in de gastheerafweer tegen microbiële infectie.,

belangenconflict verklaring

De auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.

Dankbetuigingen

Anabela Costa en José Pestana leverden belangrijke redactionele hulp.

referentie