Enkele-dosis-depot leuprolide zo efficiënt dagelijks kortwerkende leuprolide bij ICSI cycli

In deze prospectieve gerandomiseerde studie, we wilden voor het vergelijken van de werkzaamheid van een enkel depot (1.88 mg) lagere dosis met een dagelijkse lage dosis (0,5 mg/dag) van leuprolide voor hypofyse suppresion als onderdeel van gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) in een ICSI-programma.,

de onderzoekspopulatie bestond uit 103 patiënten, gerandomiseerd in twee groepen. Groep 1 (n = 52) bestond uit patiënten die dagelijks een lage dosis leuprolide kregen toegediend. Groep 2 (n = 51) bestond uit patiënten die een enkelvoudige dosis leuprolide van 1,88 mg kregen.

de leeftijd van de patiënten, het aantal metafase II-oöcyten, het aantal en de kwaliteit van de overgedragen embryo ‘ s waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. Hoewel de lengte van gonadotrofinestimulatie significant langer was in groep 2 (P < 0.,De gebruikte hoeveelheid gonadotrofines was vergelijkbaar (P = 0,34). Leuprolidespiegels waren significant lager in groep 2 binnen de eerste 8 uur na injectie (P < 0,05), maar daarna werd geen verschil waargenomen. Hoewel de LH-spiegels op de dag van hCG (P = 0,06) toediening en de oestradiolspiegels op dag 3 (P < 0,01) lager waren in groep 2, vertoonden de LH-spiegels en progesteronspiegels 1 week na embryotransfer geen statistisch significant verschil., De klinische zwangerschapspercentages per embryotransfer, implantatiepercentages en het percentage abortus in het eerste trimester waren ook vergelijkbaar voor beide groepen.

een enkele gereduceerde depotdosis (1,88 mg) leuprolide bleek even effectief te zijn als het klassieke lange multi-dose protocol voor slijmachtige desensibilisatie in COH voor ICSI cycli.,

introductie

De voordelen van het gebruik van GnRHa tijdens gecontroleerde ovariële hyperstimulatie (COH) in kunstmatige voortplantingscycli zijn goed gedocumenteerd, zoals het voorkomen van een premature LH-piek, luteïnisatie, een lager percentage cyclusonderbreking (Caspi et al., 1989) en het herstel van een groter aantal oöcyten (Liu et al., 1992). Onder de verschillende soorten GnRHa-protocollen, is het lange protocol degene die de beste klinische zwangerschapspercentages produceert (Daya, 1999)., Er zijn twee wijzen van gnrha-beleid die kunnen worden gebruikt om tot slijmachtige desensibilisatie in het lange protocol, multi-laag-dosis of het enige depot te leiden.

er zijn een aantal studies in de literatuur waarin het effect van langwerkende GnRHa-depotpreparaten wordt vergeleken met dagelijkse kortwerkende, lage dosispreparaten tijdens COH. De meeste vertonen geen verschil in kunstresultaten. Single-depot injecties voor desensibilisatie worden gemakkelijker geaccepteerd door patiënten, vanwege het gemak en verminderde stress zoals geassocieerd met de multi-low-dose injecties (Oyesanya et al., 1995)., De klinische zorg bij de toediening in één depot is de ernst van desensibilisatie die bij de meeste patiënten wordt veroorzaakt, wat een significante invloed kan hebben op de ovariële stimulatie en het percentage zwangerschap en miskramen kan beïnvloeden (Devreker et al., 1996; Westergaard et al., 2000). Ernstiger desentisatie (verlaagde LH-spiegels) worden vaak geassocieerd met langere stimulatieperioden en grotere hoeveelheden gonadotrofines. Veel van het debat over het effect van overmatige LH-onderdrukking is gebaseerd op studies die grotendeels retrospectief zijn., Hoewel sommige studies de onbeduidendheid van LH tijdens de folliculogenese bepleiten en beweren dat lage concentraties van circulerende LH voldoende zijn om de ontwikkeling en rijping van follikels en oöcyten bij normogonadotrofe vrouwen te ondersteunen (Chappel and Howles 1991; Loumaye et al., 1997) stimulatie met behulp van gonadotrofines met een laag LH-gehalte blijkt te resulteren in een lagere opbrengst van oöcyten wanneer LH-concentraties worden onderdrukt onder 0,5 IU/L (Fleming et al., 1998).,

De minimale dosis die nodig is voor downregulatie in één depot is onderzocht, met studies die aantonen dat een injectie met een halve dosis (1,88 mg), vergeleken met een volledige dosis (3,75 mg), even effectief lijkt te zijn bij slijmachtige desensibilisatie, met vergelijkbare duurtijden voor zowel desensibilisatie als herstel (Balasch et al., 1992)., De half-dosisinjectie van depottriptorelin is met succes gebruikt in ovariële stimulatie met hoogst gezuiverd FSH tijdens IVF-cycli en veroorzaakt een hoger aantal embryo ‘ s van goede kwaliteit met een goede kans van implantatie in vergelijking met volledig-dosisvoorbereiding (Dal Prato et al., 2004).

echter, veel clinici blijven sceptisch over het gebruik van een halve dosis depot voor downregulatie, vanwege de weinige goed gestructureerde studies die in staat zijn om ondubbelzinnig de endocriene, embryologische en zwangerschapsvoordelen aan te tonen. Het doel van deze studie was te bepalen of een enkele lage dosis (1.,88 mg) de langwerkende toediening van de leuprolideacetaat (LA) was effectief met betrekking tot slijmachtige onderdrukking, serum leuprolideniveaus, hormoonniveaus en klinische outcome variabelen.

materialen en methoden

De studie werd uitgevoerd op een prospectieve gerandomiseerde manier en goedgekeurd door de ethische commissie van Antalya IVF. Van alle patiënten die aan de studie deelnamen werd een ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen.

onderzoekspopulatie

tijdens de onderzoeksperiode werden 153 vrouwen beoordeeld om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek., Vrouwen met een verminderde ovariumreserve (met <6 antrale follikels op baseline echografie op dag 3 van een niet-geoptimaliseerde cyclus) werden niet in de studie opgenomen omdat het microdoseflare-protocol de behandelingskeuze was voor deze patiënten in onze kliniek. De in aanmerking komende onderzoekspopulatie bestond uit 103 patiënten die 103 ICSI-cycli ondergingen in Antalya IVF. Een verpleegkundige randomiseerde de patiënten bij het starten van de stimulatie met behulp van een computer-gegenereerde lijst. Alle patiënten uit beide groepen kregen de instructie om orale anticonceptiepillen (OCP ‘ s) (Ginera® Schering, Duitsland) eenmaal per dag in te nemen gedurende 21 dagen., Groep 1 (n = 52) patiënten kregen de instructie om 0,5 mg/dag LA toe te dienen door middel van subcutane (SC) injecties (Lucrin daily® Abbott, Turkije) vanaf DAG 16 van OCP. Op dag 3 van de volgende cyclus werd de dosering verlaagd tot 0,25 mg/dag en voortgezet tot de dag van toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG). Groep 2 (n = 51) patiënten kregen de instructie om een eenmalige dosis van 1,88 mg la (Lucrin depot® Abbott, Turkije) injectie toe te dienen op DAG 16 van OCP.,

COH en oöcyte retrieval

na bevestiging van down-regulatie van de hypofyse op dag 3 van de cyclus door sonografische detectie van een lineair endometrium en onderdrukte ovaria (geen antrale follikels >10 mm) en serum-oestradiolspiegels van <50 pg/ml, gonadotrofinestimulatie met recombinant FSH (Gonal F®, Serono, Turkije) werd gestart. De aanvangsdosis FSH was 150 IE/dag voor patiënten met een hoge respons, 225-300 IE/dag voor patiënten met een lage respons en 450 IE / dag voor patiënten met een lage respons., De aanvangsdosis voor ovariële stimulatie was gebaseerd op indicatoren voor ovariële reserve, waaronder het aantal antrale follikels op dag 3 van een vorige basale spontane cyclus (Chang et al., 1998). De dosis werd indien nodig aangepast op dag 6 en daarna in overeenstemming met de respons van de patiënt zoals aangegeven door haar oestradiolspiegel en het aantal follikels dat zich ontwikkelt., De toediening van gonadotropine werd voortgezet totdat ten minste twee follikels >17 mm in diameter werden gedetecteerd wanneer 10 000 IE hCG werd toegediend, 35 uur later gevolgd door transvaginaal via echografie geleide eicellen ophalen.

ICSI procedure, embryo transfer and dracht assessment

ICSI procedures werden uitgevoerd volgens gevestigde methoden (tesarik en Sousa, 1995) onmiddellijk na het ophalen van de eicellen. Embryo transfers werden gedaan onder echografie begeleiding met een volledige blaas met behulp van een Wallace katheter (SMS Portex Ltd, UK) ∼50 uur na eicel retrieval., Embryo ‘ s werden ingedeeld op een schaal van 1-4, 1 zijn de beste, volgens de criteria beschreven door Balaban et al. (2001). Progesteron vaginale gel 90 mg / dag werd toegediend ter ondersteuning van de luteale fase tot de dag van de β-hCG-test. Bloedtesten voor β-hCG metingen werden uitgevoerd 12 dagen na embryo transfer. Klinische zwangerschap werd bevestigd met de detectie van foetale cardiale activiteit door middel van echografie 4 weken na de embryo transfer.,

serum LH, estradiol, progesteron en leuprolide bepaling

bloedmonsters werden genomen op dag 3 van de menstruatie vlak voordat met gonadotrofine werd begonnen, op de dag van toediening van hCG en 1 week na embryo-transfer voor LH-activiteit. De monsters werden gedurende 15 minuten bij 1000 g gecentrifugeerd en de sera werden ingevroren en opgeslagen bij -20°C. De LH-concentraties werden gemeten met electrochemiluminescentie-immunoassay (ECLIA) (ECLIA®, Roche, USA)., De intra – en inter-assay variatiecoëfficiënten van de assay waren respectievelijk <10 en <8%, en de kruisreactie met hCG was <0,001%.

bloedmonsters werden verkregen op dag 3 en op de dag van toediening van hCG voor de bepaling van de serum-oestradiolactiviteit en vergeleken tussen de groepen. Estradiolconcentraties werden gemeten met het vidas 12-apparaat (bioMerieux ® Vitek, USA) en de intra – en inter-assay-variatiecoëfficiënten van de assay waren <7,5 en <9.,Respectievelijk 5%.

Serumprogesteronspiegels werden gemeten in bloedmonsters die werden verkregen op de dag van toediening van hCG en 1 week na embryo-overdracht met behulp van het Roche Elecsys 1010 immunoassaysysteem (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Duitsland). De intra – en inter-assay-variatiecoëfficiënten van de ECLIA-methode waren respectievelijk 2,3 en 4,6%.

voor leuprolidemetingen werden bloedmonsters genomen op 0, 2, 4, 8, 24 en 48 uur na de depotinjectie en de eerste dagelijkse injectie., Serum leuprolide concentraties werden gemeten met een commercieel verkrijgbare radioimmunoassay kit (Bachem, Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA, USA) die specifiek was voor leuprolide en niet reageerde met GnRH (0%).

statistische analyse

LH-spiegels en leuprolide-spiegels werden bepaald als primaire uitkomstvariabelen., De secundaire resultaten waren: (I) lengte van gonadotrofinestimulatie, (ii) hoeveelheid gebruikte gonadotrofines, (iii) maximale endometriumdikte op de dag van hCG-toediening, (iv) aantal gerecupereerde oöcyten, (V) klinische zwangerschapspercentages per embryo-overdracht, (vi) implantatiepercentages en (vii) abortiepercentages in het eerste trimester.

De T-test van de Student, de Chi-kwadraattest en de Mann–Whitney U-test werden zo nodig gebruikt. Alfa werd als significant beschouwd wanneer <0,05.

resultaten

werving en follow-up van de patiënten werden uitgevoerd tussen januari en December 2005., Alle primaire demografische factoren binnen elke groep waren voor beide groepen vergelijkbaar (Tabel 1). Hoewel de lengte van gonadotrofinestimulatie significant langer was in groep 2 (P < 0,01), was de hoeveelheid gonadotrofines die werd gebruikt voor beide groepen vergelijkbaar. De verdeling van de verschillende stimulatiedoses was ook vergelijkbaar tussen de twee groepen. Het aantal teruggewonnen oöcyten en het aantal verkregen metafase II-oöcyten en het aantal en de kwaliteit van de overgedragen embryo ‘ s waren niet significant verschillend (Tabel 2)., De klinische zwangerschapspercentages per embryo-transfer, implantatiepercentages en het percentage abortus in het eerste trimester waren eveneens vergelijkbaar voor beide groepen (Tabel 2).

hoewel de LH-spiegels op dag van hCG (P = 0,06) en oestradiolspiegels op dag 3 (P < 0,01) lager waren in groep 2, vertoonden de LH-spiegels en progesteronspiegels 1 week na embryotransfer geen statistisch significant verschil (Tabel 3). Leuprolidespiegels waren significant lager in groep 2 binnen de eerste 8 uur na injectie (P < 0,05) (Tabel 4)., Wij hebben in geen enkele groep ernstige ovariële hyperstimulatiesyndroom of andere bijwerkingen ondervonden.

discussie

Er is voorgesteld dat een enkelvoudige dosis leuprolidedepot een even effectief alternatief kan zijn voor meervoudige doses Busereline of Nafareline voor slijmachtige desensibilisatie bij vrouwen die COH ondergaan voor IVF (El-Nemr et al., 2002). De gemaksfactor voor patiënten en de eenvoud van het beheer van de behandeling door artsen maken eenmalige toediening van langwerkende GnRH-agonisten aantrekkelijk voor gebruik in art-behandelingscycli., Echter, de momenteel beschikbare producten kunnen ernstige slijmachtige desensibilisatie bereiken voor een langdurige periode, die een hoger aantal gonadotrofineampules noodzakelijk kan maken (Ben-Rafael et al., 1991).

in een recente Cochrane review werd in zes studies met in totaal 552 vrouwen de werkzaamheid van langwerkende GnRHa vergeleken met kortwerkende vormen (Albuquerque et al., 2002). De beoordeling was niet in staat om een statistisch significant verschil aan te tonen tussen het gebruik van depot GnRHa of dagelijkse GnRHa en het aantal klinische zwangerschappen per vrouw., Het gebruik van depot GnRHa bleek echter geassocieerd te zijn met een verhoogde behoefte aan gonadotrofines en een langere tijd was nodig voor ovariële stimulatie, wat leidt tot hogere kosten voor IVF-behandeling (Albuquerque et al., 2002). Slechts één van de zes studies vergeleek lage dosis-depot (1,88 mg) leuprolide met kortwerkende meerdosisvorm (Tsai et al., 1995). Een andere studie opgenomen in de review meldde een co-interventie met ICSI (Dal Prato et al., 2001).,

de sterke suppressie van de hypofyse en de daarmee gepaard gaande hogere stimulatiekosten van gnrha in depot met volledige dosis waren de belangrijkste punten van zorg in de initiatieven om een lagere dosis met voldoende suppressiepotentieel te vinden. In dit verband hebben een aantal studies aangetoond dat een halve dosis (1,88 mg) van Triptorelin-injectie voldoende was om LH-pieken te voorkomen (Balasch et al., 1992; Dal Prato et al., 2004). Yim et al. ( 2001), die volledig-dosis triptorelin met halve dosis in COH met hMG vergelijken, vonden gelijkaardige IVF resultaten., In een andere studie werd sterk gezuiverd FSH gebruikt en werden betere implantatie – en zwangerschapspercentages gerapporteerd in de groep met een halve dosis (Dal Prato et al., 2004). Hsieh et al. (2000) onderzocht het effect van een GnRH-analoog met een lagere dosis en een kortwerkend GnRH-analoog in IVF-cycli. Ze vonden een vergelijkbaar resultaat in de zwangerschapspercentages van de IVF-cycli. Hun onderzoek was echter retrospectief, niet-gerandomiseerd en de mate van onderdrukking van de hypofyse en de nawerkingen werden niet onderzocht.

Dal Prato et al., (2004) rapporteerde een lagere suppressie van de hypofyse bij een injectie met een halve dosis, weerspiegeld in de LH-spiegels en beweerde dat het gebruik van lagere doses GnRHa de LH-behoefte kan verminderen bij patiënten die ART ondergaan. Lagere dosis GnRHa kan daarom het mogelijke negatieve effect van GnRHa op de ovariale steroidogenese verminderen (Zanagnolo et al., 1996; Parinaud et al., 1988)., In onze studie, LH en progesteron niveaus op dag van hCG toediening leverde geen bewijs van premature luteïnisatie in een van onze patiënten in beide groepen, bevestiging van de effectiviteit van half-dosis langwerkende leuprolide in het voorkomen van premature LH surge. In de literatuur is echter gemeld dat de duur van de LH-piek korter is in gestimuleerde cycli in vergelijking met de natuurlijke cycli (Messinis et al., 1985; Messinis et al., 1986). Een enkele LH-test op de dag van hcG, zoals in onze studie, kan daarom een LH-piek met zekerheid niet uitsluiten., De progesteronniveaus die op de dag van hCG in onze studie werden verkregen, hielpen echter om het gebrek aan vroegtijdige luteïnisatie te bevestigen.

in onze studie hadden patiënten van groep 2 lagere serum – oestradiolspiegels op dag 3, wat wijst op het sterke suppressieeffect van zelfs een depotpreparaat met een halve dosis. Vergelijkbare bevindingen met betrekking tot oestradiolspiegels werden gemeld met nog kleinere een derde doses depotinjectie (Allahbadia et al., 2004)., Hoewel in deze studie de lengte van gonadotrofinestimulatie significant langer was in groep 2, was de hoeveelheid gebruikte gonadotrofines vergelijkbaar, wat betekent dat de sterke suppressie van de hypofyse de benodigde hoeveelheid gonadotrofines niet verhoogt. In feite betekende het gebruik van depotpreparaten met een halve dosis een reële verlaging van de totale kosten van COH., Toegevoegd aan dit zijn de procesvoordelen voor zowel de patiënt als de arts, verminderd risico dat de patiënt vergeet het medicijn toe te dienen en, belangrijker nog, het interfereert niet in de kwaliteit van leven van de patiënt, omdat het meer dan 25 injecties met lage dosis vervangt (Geber et al., 2002). Onze bevindingen over het gebruik van gonadotrofinen bevestigen het voordeel van het gebruik van een enkel depot met een lage dosis; net als in andere studies resulteert dit niet in een significante toename van de benodigde hoeveelheid gonadotrofines (Tsai et al., 1995; Hsieh et al., 2000). Dit in tegenstelling tot de bevindingen van Albuquerque et al., (2002) who vond de hoeveelheid gonadotrofines significant hoger voor de volledige dosis depot groep in hun review.

serum leuprolidespiegels waren lager in groep 2 binnen de eerste uren na toediening van GnRHa (Tabel 4), wat consistent was met eerdere dosisbepalende onderzoeken (Periti et al., 2002). In hun studie Periti et al. gevonden gemiddelde piekplasmaconcentraties leuproreline van 13,1 µg/l binnen 1-3 uur van depot SC toediening van 3,75 mg, vergeleken met 32-35 µg / l 36-60 min na een SC injectie van 1 mg van een niet-depot formulering., De aanhoudende afgifte van het geneesmiddel uit de depotvorm handhaaft plasmaconcentraties tussen 0,4 en 1,4 µg/l gedurende 28 dagen na een eenmalige injectie van 3,75 depot. In dit onderzoek voerden sommige patiënten in groep 1 zelf dagelijks lucrin-injecties uit thuis, terwijl anderen er de voorkeur aan gaven om elke dag naar de kliniek te komen voor de toediening van lucrin. Zo kunnen sommige bloedmonsters voor leuprolide bij 24 uur na de lucrin-injectie zijn genomen. Hierdoor kan de variabiliteit van de leuprolideconcentraties bij het 24-uurs monster in groep 1 zijn toegenomen.,

Er is gesuggereerd dat de periovulatoire niveaus van progesteron variëren afhankelijk van de ovariële respons (Doldi et al., 2005) en verhoogde progesteronspiegels >1 ng/ml op de dag van toediening van hCG, en lange protocol-agonistcycli lijken de klinische uitkomst negatief te beïnvloeden (Shechter et al., 1994; Ozcakir et al., 2004). In dit onderzoek waren de progesteronspiegels 1 week na embryotransfer tussen de twee groepen vergelijkbaar. Onze gegevens tonen aan dat een halve dosis langwerkend LA ook in dit opzicht effectief is, wat erop wijst dat het geen nadelige effecten heeft gehad op de luteale fase.,

eerder onderzoek heeft aangetoond dat voortzetting van de toediening van GnRHa tijdens de luteale fase geen nadelige effecten heeft op de implantatie (Fujii et al., 2001).

Dit is de eerste studie in de literatuur waarin zowel de leuprolidespiegels als de uitkomstvariabelen worden blootgelegd, terwijl de leuprolide met een halve dosis leuprolide wordt vergeleken met een lage multi-dosis leuprolide voor slijmachtige desensibilisatie. Met betrekking tot het hormoonprofiel, ICSI-resultaat en vroege miskramen, eenmalige dosis 1.,88 mg langwerkende leuprolide-injectie is zo effectief en efficiënt als het klassieke lange multi-dosis protocol voor GnRHa-toediening in ICSI-cycli. Het comfort en het financiële voordeel van de patiënt zijn de twee factoren die de lage dosis la-depotinjectie (1,88 mg) een betere optie dan kortwerkende GnRHa voor slijmachtige afschaffing in ovariële stimulatie voor ART maken. Of een verdere verlaagde dosis GnRHa (bijvoorbeeld een derde of een kwart dosis la depot) nog steeds tot een vergelijkbaar resultaat leidt, moet nog worden bepaald.,