us Pharm. 2019;44(1):20-23.
ABSTRACT: de ziekte van Alzheimer (AD) komt wereldwijd steeds vaker voor. Vier medicijnen (donepezil, rivastigmine, galantamine en memantine) zijn goedgekeurd voor de behandeling van AD symptomen. Ondanks uitgebreid onderzoek in de afgelopen honderd jaar, is er weinig bekend over wat veroorzaakt advertentie of hoe effectief te behandelen. Nochtans, wordt vooruitgang geboekt in het ophelderen van de complexe pathofysiologie die tot de ontwikkeling van plaques en kluwen leidt, twee overheersende bijdragende factoren in advertentie., Deze kennis heeft geleid tot onderzoek gericht op het ontwikkelen van ziekte-modificerende middelen om de progressie van de ziekte te stoppen. Het huidige onderzoek richt zich op agenten die secretase enzymen richten om plaque accumulatie te verhinderen. Hoewel het onderzoek veelbelovend lijkt, hebben deze agenten weinig succesvolle resultaten opgeleverd. De apotheker kan ervoor zorgen dat patiënten hun AD medicijnen goed nemen, communiceren met patiënten en verzorgers over de behandelverwachtingen, en hen informeren over opkomende therapieën.de ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening ter wereld. Ongeveer 5.,5 miljoen mensen in de Verenigde Staten en 47 miljoen mensen wereldwijd zijn momenteel getroffen.1,2 dertien procent van de mensen ouder dan 65 jaar en 45% van degenen ouder dan 85 jaar hebben AD, en de prevalentie neemt toe.3 de verwachting is dat zich in 2050 elke 33 seconden een nieuw geval van AD zal ontwikkelen, wat neerkomt op bijna een miljoen nieuwe gevallen per jaar.4 als gevolg van het gebrek aan effectieve behandelingsopties, de kosten van de zorg voor AD patiënten in de VS—geschat op meer dan $183 miljard per jaar—is op de stijging, vergezeld van een overeenkomstige toename van de belasting op patiënten’ dierbaren.,2 Hoewel de advertentie meer dan honderd jaar is bestudeerd, zijn de kennis en het begrip van deze complexe voorwaarde verre van volledig. Momenteel wordt uitgebreid onderzoek uitgevoerd om te bepalen wat AD veroorzaakt en om effectieve behandelingen te ontdekken.
Pathofysiologie
in 1906 beschreef neuropatholoog en psychiater Alois Alzheimer afwijkingen in de hersenen van een patiënt met dementie. Hoewel de oorzaak van AD nog niet volledig wordt begrepen, schijnen amyloid plaques en neurofibrillary verwarring om de overheersende bijdragende factoren te zijn., De productie en de accumulatie van plaques en kluwen worden verondersteld om met synaptische dysfunctie en neuronale degeneratie worden geassocieerd die in een langzaam progressieve en onomkeerbare verslechtering van geheugen resulteren, die uiteindelijk taal, persoonlijkheid, en cognitie beà nvloeden.2,3 amyloïde plaques zijn hoofdzakelijk samengesteld uit Bà ta – amyloïde proteã nen, die van een ouderproteã ne worden afgeleid genoemd amyloïde precursorproteã ne (APP). Drie secretase enzymen-alfa -, bèta -, en gamma—secretase-splitsen APP in oplosbare fragmenten en dan duidelijk de fragmenten., Amyloid plaques worden verondersteld om zich te vormen wanneer de bèta – en gamma-secretase enzymen app ongepast splijten, leidend tot de verwezenlijking van onoplosbare bèta-amyloid proteã nen, die zich accumuleren om plaques in de hersenen te vormen; neurotoxiciteit en celdood resulteren.2,3,5,6 Neurofibrillary verwarring zijn aggregaten van overphosphorylated Tau proteã nen. De proteã nen van Tau bevatten natuurlijk fosfaatmolecules; in Advertentie, zijn deze proteã nen hyperphosphorylated, veroorzakend de proteã nen van tau om rond elkaar te draaien en onoplosbare verwarring te vormen die neuronaal vervoer verstoren., Figuur 1 toont het ongepaste splitsen van APP door bèta – en gamma-secretase enzymen.3,4,6
hoewel neuropathologen van mening zijn dat plaques en klitten de meest waarschijnlijke oorzaak van AD zijn, bestaan er verschillende andere mogelijke bijdragende factoren. Er schijnt om een genetisch mechanisme van advertentie in sommige families te zijn, met het allel van E4 van apolipoprotein E (ApoE) die het sterkste tot dusver geà dentificeerde genetische risico verleent.1 één op vijf mensen draagt dit allel, en de dragers zijn drie keer waarschijnlijker dan noncarriers om advertentie te ontwikkelen.,1 ApoE speelt een rol in de verwerking en clearing van APP, en er wordt gedacht dat dragers van het E4-allel niet in staat zijn om APP effectief te wissen, wat leidt tot verhoogde productie en depositie van beta-amyloid. Bovendien wordt neuronontsteking verondersteld om een belangrijke factor te zijn, die als zowel een oorzaak als een gevolg van de ziekte wordt voorgesteld. Vermoedelijk is de productie van plaques en klitten ten minste gedeeltelijk te wijten aan ontsteking die van nature optreedt met veroudering., Eenmaal gevormd, veroorzaken plaques en verwarring meer ontsteking, die de vorming van extra plaques en verwarring versnellen en tot verdere cognitieve daling leiden.1,3
hoewel het merendeel van het onderzoek zich richt op bèta-amyloïdeiwit en tau, zijn andere risicofactoren voor AD geïdentificeerd. Diabetes mellitus, midlife hypertensie, midlife zwaarlijvigheid, fysieke inactiviteit, depressie, roken, en laag opleidingsniveau zijn geà dentificeerd als aanpasbare risicofactoren voor de ontwikkeling van advertentie., In één statistische analyse van meerdere meta-analyses werd geschat dat ongeveer een derde van de gevallen van AD wereldwijd gerelateerd kan zijn aan deze risicofactoren.Het kan mogelijk zijn om het optreden van AD te voorkomen of uit te stellen door deze risicofactoren onder controle te houden.
huidige Medicatietherapieën
vier geneesmiddelen zijn momenteel beschikbaar voor de behandeling van AD, en alle werden meer dan tien jaar geleden goedgekeurd. Van deze, zijn de eerstelijns agenten de acetylcholinesterase (AChE) inhibitors donepezil, rivastigmine, en galantamine., Deze geneesmiddelen verhogen de niveaus van acetylcholine—een belangrijke neurotransmitter die verantwoordelijk is voor het geheugen en de cognitieve functie-in de hersenen door enzymatische afbraak van acetylcholine te voorkomen. Omdat de Ache inhibitors progressieve cognitieve daling vertragen, worden zij goedgekeurd om zwakzinnigheid in patiënten met advertentie te behandelen.
Er zijn geen noemenswaardige verschillen in werkzaamheid tussen deze middelen.8 Donepezil wordt algemeen voorgeschreven omdat het goed wordt verdragen, maar om het even welk van deze agenten zou kunnen worden gebruikt om therapie in werking te stellen., Alle patiënten moeten worden gecontroleerd op veranderingen in de cognitieve functie, symptomen van gastro-intestinale intolerantie en gewichtsverlies. De in 2015 geactualiseerde Beers-Criteria van de American Geriatrics Society voor mogelijk ongepast medicatiegebruik bij oudere volwassenen bevatten een sterke aanbeveling, gebaseerd op bewijs van matige kwaliteit, om het gebruik van AChE-remmers bij patiënten met een voorgeschiedenis van syncope te vermijden vanwege het verhoogde risico op bradycardie en orthostatische hypotensie.Echter, artsen moeten afwegen specifieke risico ‘ s versus voordelen voor hun geriatrische patiënten.,2,9,10 zie Tabel 1 voor adviespunten voor de Ache-remmers.
het vierde middel, memantine, is ook goedgekeurd voor de behandeling van dementie bij patiënten met AD. Memantine is een N-methyl-d-aspartaatreceptorantagonist die de binding van glutamaat, een prikkelende neurotransmitter in het centrale zenuwstelsel, aan de receptoren blokkeert. Dit verhindert bovenmatige excitotoxicity en neuronale celdood, die aan de pathogenese van advertentie wordt verondersteld bij te dragen., In het late stadium van AD kan memantine worden gecombineerd met een Ache-remmer en een combinatieproduct dat donepezil en memantine bevat, is commercieel verkrijgbaar.2,6,10 belangrijke counselingpunten voor memantine worden gegeven in Tabel 1.
alle middelen die worden gebruikt voor AD vertragen de progressie van de ziekte en kunnen de ontwikkeling van symptomen vertragen, maar ze verbeteren de cognitieve functie niet significant en genezen de ziekte niet. Deze middelen worden als slechts bescheiden effectief beschouwd en de klinische significantie van hun werkzaamheid is twijfelachtig.,8 Het is belangrijk dat patiënten en familieleden dit begrijpen om onrealistische verwachtingen te vermijden.
lopend onderzoek en mogelijke nieuwe agentia
toegenomen inzicht in de pathofysiologie van AD heeft geleid tot de ontwikkeling en het testen van vele nieuwe agentia voor behandeling. In de AD drug-ontwikkeling pijplijn voor 2018, 112 agenten waren in Fase I, II, of III proeven; 63% van hen zijn ziekte-modificerende therapieën (DMTs) gericht op het veranderen van het verloop van ADVERTENTIE en het verbeteren van resultaten eerder dan het beheren van symptomen.,11 ongeveer een kwart van de drugs in ontwikkeling wordt getest voor hun capaciteit om cognitie te verbeteren, die tot verbeterd geheugen, taal, het denken, en oordeel kan leiden; ongeveer 10% van de drugs zijn bedoeld om gedragssymptomen zoals agitatie, apathie, en slaapstoornissen te verminderen.11,12
De meeste onderzochte DMT ‘ s richten zich op bèta-amyloïd-of tau-eiwitten.De remming van de secretase-enzymen die betrokken zijn bij het genereren van bèta-amyloïde eiwit uit APP is een primair werkingsmechanisme voor veel van de geneesmiddelen.,11,14 bèta-site APP-cleaving enzyme (BACE) remmers richten zich op de bèta-secretase enzymen betrokken bij de eerste stap van cleaving APP, terwijl gamma-secretase remmers werken op de tweede splitsing stap.Veel Bace-remmers hebben het vermogen aangetoond om de vorming van bèta-amyloïde plaques te verminderen, maar er is niet aangetoond dat ze bestaande plaques omkeren of de kennis verbeteren.13,15 Bovendien, voor deze agenten om nuttig te zijn, zouden zij vroeg in het ziekteproces moeten worden begonnen, dat is ruim voordat de meeste AD patiënten worden gediagnosticeerd.,15 omdat BACE splitst vele andere kritisch belangrijke eiwitten in de hersenen naast APP, onderzoek moet aanpakken methoden om beta-amyloid productie te blokkeren terwijl het minimaliseren van ongewenste negatieve effecten.Gamma-secretase modulatoren modificeren het gamma-secretase enzym om bèta-amyloïde depositie in de hersenen te verminderen.13,17
een opkomende focus van disease-modifying therapies is het targeten van tau-eiwit, dat geassocieerd is met neurofibrillaire klitten.11 eerste studies op dit gebied, waarbij de Tau-aggregatie werd verminderd, hadden teleurstellende resultaten., Deze inspanningen deden echter meer vragen rijzen en nieuwe strategieën worden getest op zeven Tau-immunotherapieën in Fase I-en Fase II-proeven.11
veel geneesmiddelen die werden bestudeerd voor hun vermogen om gedragssymptomen van AD te verlichten, werden eerder goedgekeurd voor andere ziekten.12 Deze repurposed drugs kunnen soms van preclinical onderzoek naar Fase II klinische proeven bewegen, daardoor verkort de tijd van een agent in de drugpijplijn.,Een paar voorbeelden zijn escitalopram en mirtazapine (antidepressiva), carbamazepine en levetiracetam (anticonvulsiva), lithium (stemmingsstabilisator), en methylfenidaat (stimulerend middel).12
uitdagingen in overvloed in de ontwikkeling van effectieve behandeling en DMT ‘ s voor AD. Ondanks uitgebreid onderzoek moet de definitieve onderliggende oorzaak van deze complexe ziekte nog worden vastgesteld. Combinatietherapieën zullen waarschijnlijk nodig zijn, maar teststrategieën hebben zich gericht op single-entity therapieën., Nieuwe therapieën die in diermodellen worden getest, missen vaak voorspellende waarde bij mensen, en veel van de geteste geneesmiddelen missen werkzaamheid of hebben onaanvaardbare neveneffectprofielen. Bovendien is het moeilijk om vrijwilligers aan te werven en te houden voor langdurige drugsproeven en zijn de kosten van het op de markt brengen van een kandidaat-geneesmiddel vaak prohibitief. Er moeten nieuwe financieringsstrategieën worden ontwikkeld om ervoor te zorgen dat veilige en doeltreffende behandelingen worden ontwikkeld om te voldoen aan de dringende behoeften van AD-patiënten en hun dierbaren.,11,12,14
de rol van de apotheker
vanwege de complexiteit van AD richten de huidige behandelingen zich op symptoombeheersing en vertragen ze alleen de progressie van de ziekte. Nieuwe klinische studies veranderen AD therapie door het verschuiven van de focus op ziekte modificatie, maar meer gegevens zijn nodig voordat deze producten op de markt kunnen worden gebracht. De apotheker bevindt zich niet alleen in een ideale positie om ervoor te zorgen dat patiënten hun AD medicijnen veilig en effectief nemen, maar ook om hen te informeren over opkomende therapieën., Als een van de meest toegankelijke zorgverleners kan de apotheker ook betrokken zijn bij de communicatie met familieleden en verzorgers om realistische behandelverwachtingen te bevorderen. Gezien het feit dat meer dan honderd agenten in de pijplijn, de rol van de apotheker in het beheer van de advertentie zal blijven uitbreiden.